اشعارات

الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعانون

رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

http://mbio.asm.org/content/3/1/e00261-11.full

تطبيق طرق رواية PCR المستندة لكشفها، الكميات، وتوصيف النشوء والتطور من الأنواع Sutterella في عينات الخزعة المعوية من الأطفال الذين يعانون من التوحد واضطرابات هضمية
http://translate.googleuserconten**...1.full&usg=ALkJrhjGaCDGyBABSfj9s-hpPfDQYN3c5g
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

انحسار النمو و ضعف الميتوكوندريا في الأطفال المصابين بالتوحد
جون S. Poling ، MD ، دكتوراه
قسم علم الأعصاب و جراحة المخ والأعصاب مستشفى جونز هوبكنز بالتيمور ، MD
ريتشارد فراي E. ، MD ، دكتوراه
إدارة مستشفى الأمراض العصبية بوسطن بوسطن للأطفال ، MA
جون Shoffner ، MD
الأفق الجزيئية الطب جامعة ولاية جورجيا أتلانتا ، GA
أندرو جورج زيمرمان ، MD
قسم علم الأعصاب و جراحة المخ والأعصاب مستشفى جونز هوبكنز كينيدي كريجر معهد بالتيمور ، MD ، (تم حذف الإيميل لأن عرضه مخالف لقوانين المنتدى) .
ملخص

يمكن أن تترافق مع اضطرابات طيف التوحد ضعف الميتوكوندريا . نقدم حالة المفرد من انحسار النمو و اضطراب الفسفرة التأكسدية في فتاة 19 شهرا من العمر . أدت الاختلالات الدقيقة في مصل الكرياتين كيناز المستوى ، الألانين اسبارتاتي ، و بيكربونات المصل لنا لإجراء خزعة العضلات، والتي أظهرت النوع الأول ليف عضلي ضمور ، وزيادة محتوى الدهون ، و تخفيض السيتوكروم أوكسيديز ج النشاط . كانت هناك تخفيضات كبيرة في الأنشطة الإنزيمية لأني معقدة والثالث . وكان مجمع الرابع ( ج السيتوكروم أوكسيديز ) النشاط بالقرب من مستوى الثقة 5٪ . لتحديد تردد من الشذوذ المختبرية الروتينية في المرضى مماثلة ، أجرينا دراسة استعادية بما في ذلك 159 مريضا يعانون من مرض التوحد ( الدليل التشخيصي والإحصائي لل اضطرابات العقلية -IV والطفولة التوحد مقياس التقييم ) لم يتم تشخيصها من قبل الذين يعانون من اضطرابات التمثيل الغذائي و الضوابط 94 العمر المتطابقة الذين يعانون من اضطرابات عصبية أخرى . وارتقى اسبارتاتي ناقلة الأمين في 38 ٪ من المرضى الذين يعانون من التوحد مقارنة مع 15٪ من الضوابط ( P < .0001 ) . المصل مستوى الكرياتين كيناز ارتقى أيضا بشكل غير طبيعي في 22 (47 ٪ ) من المرضى الذين يعانون من مرض التوحد 47 . وتشير هذه البيانات إلى أن تقييم الأيضية أخرى في المرضى الذين يعانون من التوحد و أن العيوب من الفسفرة التأكسدية قد تكون سائدة . (J الطفل

http://jcn.sagepub.com/content/21/2/170.short
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

الأمهات في الفترة المحيطة بالحمل تناول حامض الفوليك وخطر اضطرابات طيف التوحد وتأخر في النمو في تهمة (مخاطر التوحد في مرحلة الطفولة من الوراثة والبيئة) دراسة الحالات والشواهد 1 ، 2 ، 3

http://ajcn.nutrition.org/content/96/1/80.full

http://translate.googleuserconten**...0.full&usg=ALkJrhgR96D5Xlfvb5AzQ0x6rnPEWaav-w
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

قبل الولادة وبعدها برمجة اللا جيني: الانعكاسات على GI، المناعي، وظيفة الخلايا العصبية في مرض التوحد

على الرغم من أن التوحد هو أولا و قبل كل شيء اضطراب في الجهاز العصبي المركزي ، والخلل الوظيفي المرضية من الجهاز الهضمي (GI ) والجهاز المناعي هو شائع، مما يدل على أن جميع الأنظمة الثلاثة قد تتأثر الآليات الجزيئية المشتركة. وقد تم توثيق حالات العجز الكبيرة النظامية في الجلوتاثيون المضادة للأكسدة و السلائف ، السيستين ، في التوحد بالتعاون مع الاكسدة و ضعف مثيلة . DNA و الحامض هيستون توفير تنظيم جينية في التعبير الجيني خلال تطوير قبل الولادة وبعدها . برمجة جينية قبل الولادة ( عدوى ) يمكن أن تتأثر التمثيل الغذائي للأمهات و البيئة الغذائية ، في حين أن البرمجة جينية بعد الولادة ( PEP ) يعتمد الأهم على الدعم الغذائي المقدم من خلال الجهاز الهضمي . امتصاص السيستين من الجهاز الهضمي هو أحد المحددات الحاسمة من القدرة المضادة للأكسدة ، والعجز النظامية من الجلوتاثيون و السيستين في التوحد من المرجح أن تعكس ضعف امتصاص السيستين . مثير نقل الأحماض الأمينية 3 ( EAAT3 ) على امتصاص السيستين للخلايا الظهارية ، العصبية ، والجهاز المناعي GI ، و انخفض نشاطها خلال الاكسدة . وبناء على هذه الملاحظات ، فإننا نقترح أن النمو العصبي ، ومعهد جوته ، والجوانب المناعية لمرض التوحد كل تعكس مظاهر عدم كفاية القدرة المضادة للأكسدة ، والثانوي إلى ضعف امتصاص السيستين من قبل الجهاز الهضمي . يمكن أن العوامل الوراثية والبيئية التي تؤثر سلبا على القدرة المضادة للأكسدة تعطيل عدوى و / أو PEP ، وزيادة التعرض ل مرض التوحد .

1 . مقدمة

الأعراض العصبية والسلوكية توريط نمو الدماغ غير طبيعي كسمة أساسية المرضية في جسم المريض من مرض التوحد ، ولكن تشير أدلة متزايدة أيضا المناعي [ 1-8 ] و الجهاز الهضمي (GI ) شذوذ في مجموعة فرعية هامة [1، 8-12 ] . هذا الثالوث من أنظمة مختلة لا يوفر فقط وصفا أكثر اكتمالا من التوحد و اضطرابات طيف التوحد ( أي إس دي إس )، ولكن أيضا فرصة مهمة للنظر في الآليات التي يمكن أن تؤدي إلى إشراك المشتركة من هذه الأنظمة الثلاثة خصوصا، ولا سيما في سياق التنمية . توضيح الأخيرة من الدور المركزي لل تنظيم جينية في التعبير الجيني في تطوير ويعرض إطارا الجزيئية من خلاله نضوج قبل الولادة وبعدها من أنظمة الخلايا العصبية ، المناعي ، و الجهاز الهضمي ويمكن الاطلاع .

وجميع الخلايا تملك نفس الحمض النووي ، والتمايز بهم إلى مختلف أنواع الخلايا يعكس قمع مستقرة لبعض الجينات وتفعيل الآخرين ، أنجزت في جزء كبير من تنظيم جينية . مثل هذا التنظيم ينطوي على تعديلات عكسها كل من النيوكليوتيدات الحمض النووي و البروتينات هيستون [13 ] . هذه التعديلات أو علامات صالح جينية أو تشكيل الاستياء من Nucleosomes لل ، DNA / المجمعات هيستون التي تحافظ على الجينات في المضغوط، و حالة غير نشطة ( المغاير ) . مثيلة الحمض النووي هو علامة جينية الأساسية ، وتمكين ملزم للبروتينات التي تحتوي على المجالات ملزم methylDNA ، مثل الميثيل الدليل السياسي الشامل بروتين ملزمة 2 ( MeCP2 ) . البروتينات مع المجالات ملزم methylDNA تجنيد البروتينات الأخرى ، بما في ذلك تلك قادرة على تعديل histones في المناطق الذيل [ 14 ] . مواقع و أشكال التعديل هيستون (على سبيل المثال ، الحامض ، أستلة ، و الفسفرة ) متعددة تجعل من هذا الوضع معقدة للغاية من التنظيم، و تتأثر مسارات الإشارات المتنوعة التي ضبط التعبير الجيني لظروف الأيضية الخلوية المحلية [ 15 ] . في حين علامات جينية معينة هي إلى حد عكسها ، لا يتم عكسها بسهولة الآخرين و ، مرة واحدة في مكان ، وهذه قد تكون مستدامة ل كامل عمر و / أو أن تنتقل عبر الأجيال من خلال التعديلات سلالة الجرثومية [ 16 ] . وفقا لذلك ، وسم جينية أو البرمجة في التنمية في وقت مبكر لديه القدرة على ممارسة تأثيرات طويلة الأمد [ 17 ] .

هناك أدلة كثيرة على أن البرمجة جينية حساسة جدا لل تغيرات في البيئة الخلوية ، كما تم تعريفها على نطاق واسع [ 18 ] . في الواقع ، يبدو أن تنظيم جينية هو آلية التكيف تستخدم على نطاق واسع للسماح للخلايا للحفاظ على حالة أيضية مواتية في ظل ظروف مختلفة ، بما في ذلك التعرض للمواد الفرق الفسيولوجية (على سبيل المثال ، والهرمونات، العصبية ، أو عوامل نمو التنظيم ) ، الاكسيوبيوتك (على سبيل المثال ، الملوثات والمواد الكيميائية السامة ) ، أو وكلاء حتى المعدية (مثل البكتيريا أو الفيروسات ، الفطريات أو الطفيليات ) [19 ] . تنظيم جينية قد تسهل التكيف مع التغيرات في البيئة الخلوية من خلال التعديلات مستقرة من النمط الظاهري الخلوية ، مما قد يؤدي إلى التمايز التدريجي والنضج أثناء التطور الجنيني وربما بعد الولادة [ 20 ] .

أثناء تطور الجنين ، يتم توفير الدعم الغذائي إلى الجنين عبر المشيمة تداول بوصفها وظيفة من التغذية من الأمهات المتاحة، مع عواقب و التمثيل الغذائي لكل من الأم والطفل النامية. أثناء التطور بعد الولادة ، يتم توفير الدعم الغذائي عن طريق تناول الطعام عن طريق الفم إلى الجهاز الهضمي : لبن الأم أو بقرة لبن القائم على الصيغة في البداية ، تليها مقدمة من الأطعمة الأخرى ، وعادة في رقابة، بطريقة تدريجية ، ولكن توفير الموارد الغذائية الكافية لدعم مزيد من الأطفال حديثي الولادة التنمية ليست مضمونة. وهكذا، فإن التحول قبل الولادة / ما بعد الولادة هو المنعطف الحاسم في التكيف الأيضي . ويرتبط هذا التحول خاصة إلى الأيض الهوائي ، كما يجب أن تكون متوازنة إيصال الأوكسجين عبر الرئتين حديثي الولادة و معدل لها في نهاية المطاف من الاستفادة من القدرة المضادة للأكسدة المتوفرة من أنسجة الجسم . يقدم تنظيم جينية فرصة للتكيف خلال هذه المرحلة الانتقالية التمثيل الغذائي ، مما يتيح مستوى الأيض الهوائي الجارية في كل نظام الجهاز ، والأنسجة ، و نوع من الخلايا إلى الحفاظ عليها في الاستتباب مع الأيض المضادة للأكسدة .

نحن نستخدم مصطلح البرمجة جينية بعد الولادة ( PEP ) لوصف التغييرات التكيفية الجارية في التعبير الجيني التي تحدث استجابة ل عملية الانتقال من الجنين ل عملية التمثيل الغذائي بعد الولادة ، تمييزا لها عن برمجة جينية قبل الولادة ( عدوى ) ، في المدى الذي يعترف حدوث ديناميكية مماثلة التغيرات التي تحدث في الرحم . في حين أنه من الواضح أن التوحد يمكن أن تنجم عن مجموعة متنوعة من العوامل الوراثية والبيئية ، من خلال التركيز على العوامل التي تؤثر على مضادات الأكسدة وحالة مثيلة في GI تطوير الجهاز ، والجهاز المناعي ، والدماغ ، ونحن نأمل في إلقاء الضوء على الآليات المرضية الكامنة وراء أي إس دي إس و الأخرى ذات الصلة اضطرابات .

2 . المواد و طرق

2.1 . تنقية الخلايا التائية التنظيمية

لتنقية CD4 + CD25 + تم الجمع بين الخلايا التنظيمية T، خلايا الطحال وخلايا العقدة الليمفاوية من C57BL / 6 الفئران كمصدر الخلية . وصفت الخلايا مع MABS مكافحة CD24 ومكافحة CD8 FITC ، مترافق مع بلي و مكافحة FITC . بعد إزالة CD8 + الخلايا التائية و CD24 ، معربا عن الخلايا B باستخدام فاصل AutoMACS ( بيوتيك Miltenyi ، صحراء، CA) ، وتنقيته الخلايا التائية التنظيمية عن طريق الانتقاء الإيجابي لل + خلايا CD25 باستخدام PE- مترافق المضادة لل CD25 ماب ومكافحة PE بلي . وكانت جميع الأجسام المضادة باستثناء مكافحة CD25 ماب من العلوم البيولوجية دينار بحريني (سان خوسيه ، كاليفورنيا) . وكانت المواد الأخرى من بيوتيك Miltenyi . كان + CD25 + خلايا CD4 نقاء أعلى من 95 ٪ .

2.2 . عزل الحمض النووي الريبي

تم عزل الحمض النووي الريبي باستخدام عدة RNAqueous - 4PCR ( AMBION ، [نوغتثك] ، CT) ، ثم تعامل مع الدناز للقضاء على تلوث الحمض النووي الجيني ، و كميا باستخدام ND -1000 معمل NanoDrop .

2.3 . التجميعي [كدنا]

تم إجراء التوليف [كدنا] باستخدام أول حبلا التوليف [كدنا] (روش ، نوتلي ، نيو جيرسي) . وقد استخدم 1 ميكروغرام RNA كقالب ، جنبا إلى جنب مع 1 ملي dNTP المزيج، 60 أوقية الاشعال مسدوس عشوائية و DH20 لجعل الحجم النهائي من 13 ميكرولتر . تم التشويه والتحريف العينات عند 65 درجة مئوية لمدة 5 دقائق ثم يوضع على الجليد. واستخدمت Transcriptor RT ( 20 وحدة / ميكرولتر ) ، حامي ريبونوكلياز المانع (40 U / ميكرولتر ) ، 5X Transcriptor الناسخ العكسي الاحتياطي الرد ، و DH20 في الحجم النهائي من 7 ميكرولتر لجلب الحجم النهائي إلى 20 ميكرولتر . وأعقب ذلك الحضانة عند 25 درجة مئوية لمدة 10 دقيقة تليها 30 دقيقة الحضانة عند 55 درجة مئوية. تم تثبيط إنزيم الناسخ العكسي التي يحتضنها في 85 درجة مئوية لمدة 5 دقائق ثم التبريد على الجليد.

2.4 . الاشعال
وقد صممت الاشعال باستخدام مصمم OligoPerfect إينفيتروجن ل دينا ما يقرب من 50-60 ٪ GC المحتوى، و درجة الحرارة الصلب من 60 درجة مئوية ، و يبلغ طوله 20 قاعدة . وقد استخدم غليسيرألدهيد فوسفات نازعة التعبير ( GAPDH ) للتطبيع . كانت الاشعال ل EAAT3 ( المعين EAAC1 في الفئران ) و GAPDH EAAT3 إلى الأمام : 5'- TTACAGCCACCGCTGCCAGC - 3 ' ؛ EAAT3 - عكسي : 5'- GGCAGCCCCACAGCACTCAG - 3' ؛ GAPDH إلى الأمام : 5'- TCTCCACACCTATGGTGCAA - 3 ' ؛ GAPDH - عكس: 5'- CAAGAAACAGGGGAGCTGAG - 3 ' .

2.5. تحليل QRT -PCR

تم إجراء QRT -PCR على عينات مكررة باستخدام LightCycler 480 من روش . وقد استخدم 5 ميكرولتر من [كدنا] ل qRTPCR ، جنبا إلى جنب مع 10 ميكرومتر و الشعور الاشعال العقاقير ، 10 ميكرولتر SYBR الأخضر I الماجستير من روش ، و DH20 في الحجم النهائي من 20 ميكرولتر . استخدمت المعلمات الحرارية التالية : الحضانة لمدة 5 دقائق عند 95 درجة مئوية ، تليها 45 دورات من 95 درجة مئوية لمدة 10 ثانية ، 60 درجة مئوية لمدة 20 ثانية و 72 درجة مئوية لمدة 30 ثانية ، و أخيرا دورة واحدة من 95 درجة C لمدة 5 ثوانى ، 1 دقيقة عند 65 درجة مئوية و 97 درجة مئوية لمدة منحنى ذوبان . تم تشغيل أي ضوابط القالب على كل لوحة و تم إنشاؤها منحنيات تفارق لتحديد أي منتجات غير محددة . تم تطبيع البيانات إلى GAPDH ، وكان يستخدم أسلوب المشتق الثاني ΔCt لتحليل EAAT3 التعبير.

2.6. MS الفحص

وتم الحصول على عينات الدماغ قشرة من المعالجة أو غير المعالجة الثيمروسال C57BL / 6 و SJL / J الفئران ، وفقا ل بروتوكول نشرت سابقا [21 ] . وقد تقرر النشاط MS في الماوس القشرة عن طريق قياس إدماج radiolabel من [ الميثيل - 14C ] ميثيل إلى ميثيونين ، كما هو موضح سابقا [22 ] . وأجريت فحوصات انزيم تحت الظروف اللاهوائية بواسطة محتدما غاز النيتروجين من خلال قارورة مقفول لمدة 1 ساعة عند 37 درجة مئوية و إنهاء عن طريق التسخين عند 98 درجة مئوية لمدة 2 دقيقة وبعد ذلك تم تبريد العينات على الجليد. تم فصل رديولبلد ميثيونين من methylfolate رديولبلد المتفاعل عن طريق تمرير خليط التفاعل من خلال عمود تبادل أنيون . وجرفت العمود مع 2 مل من الماء ، وجمعت العينات المائية وعدها . تم تطبيع القيم المسجلة ل نسبة البروتين و تصحيح لل تهم التي لوحظت في المقايسات الخاضعة لسيطرتها التي حذفت انزيم عينة .

2.7 . GSH القياس

وقد حضنت A 100 ميكرولتر من اللحاء طاف مع 2 ميكرولتر من monochlorobimane (25 مليمول / لتر) و 2 ميكرولتر من كاشف الجلوتاثيون -S- ترانسفيراز وأضيف ، على النحو المنصوص عليه مجموعة تجارية ( Biovision ، ماونتن فيو ، كاليفورنيا) . بعد دقيقة الحضانة 30 في 37 تليت ° C ، مضان في 380 نانومتر الإثارة و انبعاث 460 نانومتر . تم تحديد محتوى GSH بالمقارنة مع القيم من منحنى قياسي باستخدام الطازجة GSH .

2.8 . الأساليب الإحصائية

وأجري التحليل الإحصائي باستخدام الرسم البياني خروج الوسادة بريزم الإصدار 5.01 . وأعرب عن البيانات كما يعني ± الخطأ المعياري للمتوسط ​​(SEM ) . وأجري اختبار t الطالب على تحديد الفروق الفردية بين الجماعات .

3 . النتائج والمناقشة

3.1. القدرة المضادة للأكسدة و الأيض الهوائي

ويرافق الأيض الهوائي لا يمكن تجنبه من قبل من مخاطر الضرر التأكسدي ، تسبب أبرزها أنواع الاكسجين التفاعلية ( ROS ) ولدت كناتج من الفسفرة التأكسدية الميتوكوندريا و إنتاج ATP . يتطلب زيادة النشاط الأيضي ارتفاع معدلات إنتاج ATP وزيادة تشكيل ROS . صيانة التوازن الأكسدة يتطلب تعطيل من قبل هذه ROS من المنتجات يمكن أكسدة المكونات الخلوية ، فضلا عن إصلاح الجزيئات الحيوية المؤكسدة ( البروتينات ، والدهون ، والحمض النووي ، والجيش الملكي النيبالي ) . الكاتالاز ، ديسموتاز الفائق و الجلوتاثيون selenoprotein تعطيل ROS ، و مجموعة واسعة من البروتينات الأكسدة النشطة و الانزيمات المشاركة في اصلاح الجزيئات المؤكسدة وصيانة ثيول في دولتهم مخفضة، مع الجلوكوز المستمدة NADPH العامل بوصفه مصدرا لل الحد من الإلكترونات [23 ، 24 ] .

كما استعرضت بأناقة بواسطة شافر و بوتنر [25 ] ، و التوازن بين خفض و تتأكسد أشكال من الجلوتاثيون ( GSH و GSSG ، التركيب . ) هو المحدد الرئيسي ل حالة الأكسدة داخل الخلايا . تركيز عالية نسبيا من الجلوتاثيون داخل الخلية يفرض تأثيره القوي على أساسا جميع جوانب عملية التمثيل الغذائي. على الرغم من أن جميع أنواع الخلايا والأنسجة تعتمد على نفس الآليات المضادة للأكسدة الأساسية ، يتم التعرف على الاختلافات حول هذا الموضوع الرئيسي . على سبيل المثال ، فإن مستوى الخلايا من الجلوتاثيون في خلايا الكبد الكبد هو ما يقرب من 10 مم [ 25 ] ، بينما في الخلايا العصبية هو 0.2 ملم ، نحو 50 أضعاف أقل [26 ] .

حيث إن معدل تشكيل ROS يجب أن يكون متوازنا من الناحية الكمية من القدرة المضادة للأكسدة المتوفرة، العديد من الآليات قد تطورت لتقييد الأيض الهوائي عندما وضع المضادة للأكسدة منخفضة ، والعكس بالعكس. ويشمل أحد الأمثلة البارزة glutathionylation من بقايا السيستين في مجمع أنا من الميتوكوندريا سلسلة نقل الإلكترون ، الأمر الذي يحد من تدفق الإلكترونات ، وبالتالي تقييد تشكيل ROS المصب [27 ] . في glutathionylation ، GSSG ، شكل أكسدة الجلوتاثيون ، يتفاعل مع السيستين مخفضة، مما أدى إلى الإفراج GSH وتعديل البروتين في نسبة إلى الدولة الأكسدة السائدة [ 28 ] . هذه الآلية التنظيمية يتحكم ليس فقط تشكيل ROS ولكنها توفر أيضا طريقا مساعدة ل نشاط اختزال الجلوتاثيون وإنتاج الجلوتاثيون . ويتحقق التحكم في الخلايا إضافية على مدى التوازن بين ريوس والخزانات المضادة للأكسدة عن طريق القدرة على عكس glutathionylation من أنا معقدة بفعل glutaredoxin 2 ، بالتزامن مع selenoprotein thioredoxin اختزال ، وذلك باستخدام الإلكترونات NADPH المشتقة [27 ] .

وأفادت أكثر من عشر دراسات مستويات البلازما أقل بكثير من GSH في التوحد ، يرافقه انخفاض مستويات السيستين [ 29-39 ] . ومن بين هذه الدراسات ، كان متوسط ​​الانخفاض في GSH 37 ٪ ، وهو ما يمثل انخفاضا كبيرا في القدرة المضادة للأكسدة . أفادت العديد من الدراسات أيضا إلى حدوث انخفاض كبير في نسبة GSSG GSH إلى [ 8-20 ، 22-36 ] ، مما يدل على الاكسدة ، بما يتفق مع تقارير أخرى من زيادة المؤشرات الحيوية من الاكسدة [ 29 ، 32 ، 40 ] . واحد نتيجة ل الاكسدة المستمرة ، وزيادة في glutathionylation من مجمع الأول من سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندريا ، يقدم تفسيرا محتملا ل ضعف الميتوكوندريا أفادت كثيرا في التوحد [7 ] . العوامل الوراثية التي تؤثر على وظيفة الميتوكوندريا قد تتفاعل مع الاكسدة . على سبيل المثال ، تم التعرف SLC25A12 ، الجين الترميز + التي تعتمد على الناقل اسبارتاتي الغلوتامات CA2 الإسوي 1 ( AGC1 ) ، باعتبارها المفترضة التوحد الجينات حساسية [ 41 ] . AGC1 يسهل المعروض من NADH عن الفسفرة التأكسدية ، و سوف مستويات مرتفعة + CA2 ، وبالتالي ، زيادة تشكيل ROS عبر زيادة النشاط AGC1 . وقد أظهرت أعلى CA2 + التي تعتمد على أسعار النقل AGC1 في المواضيع المصابين بالتوحد [ 41 ] ، وقد اقترح أن dyregulated + مستويات CA2 قد يكون عاملا مؤثرا على نطاق واسع في التسبب بالتوحد [42 ] .

3.2 . امتصاص الأمعاء لل سيستين

بدءا من الولادة ، وتوافر النظامية من السيستين لدعم توليف الجلوتاثيون تعتمد على امتصاص المستمدة من الأغذية التي تحتوي على الكبريت الأحماض الأمينية السيستين و الميثيونين من الجهاز الهضمي (الشكل 1) . GI امتصاص كافية من السيلينيوم أمر بالغ الأهمية للحفاظ على GSH في حالته انخفاض أيضا . الخلايا الظهارية في الأمعاء التعبير عن نقل مختلفة على اللمعية سطحها الحدود فرشاة التي تعتبر بالغة الأهمية ل امتصاص الكبريت و السيلينيوم التي تحتوي على الأحماض الأمينية . هذه الأحماض الأمينية هي ثم تخضع ل عملية التمثيل الغذائي داخل الخلايا قبل أن يطلق سراحه في نهاية المطاف على السطح المقابل ، إما في شكل فراغهم أو دمجها في البروتينات أو الببتيدات ، بما في ذلك GSH . يمكن أن توفر السيستين نقلها أو السيلينيوم ، وبالتالي ، تؤثر على مستويات الجلوتاثيون وحالة الأكسدة في الخلايا الظهارية أنفسهم ، فضلا عن أن من الخلايا المجاورة التي تقع داخل جدار الأمعاء ، بما في ذلك الخلايا المناعية .

190930.fig.001
الشكل 1 : الاستيعاب و التوزيع النظامية من السيستين الغذائية وميثيونين . الخلايا الظهارية GI يستغرق السيستين و الميثيونين ، مع EAAT3 كونها ذات أهمية خاصة ل امتصاص السيستين في الدقاق القاصي . يتم تحويل جزء من الميثيونين إلى السيستين عبر دورة ميثيونين و transsulfuration من الحمض الاميني . يؤخذ السيستين استيعابها من قبل الكبد ، الذي يطلق سيستين أكسدة. السيستين ، ولكن ليس السيستين ، قادر على اجتياز حاجز الدم في الدماغ و يتم تناولها من قبل astroctyes ، الذي يتم تحويله إلى الجلوتاثيون . السيستين من GSH نجمية المستمدة متاحة لل EAAT3 بوساطة امتصاص الخلايا العصبية ، ودعم الخلايا العصبية توليف الجلوتاثيون .
بين الناقلين الأحماض الأمينية في الخلايا الظهارية GI ، EAAT3 ( مثير نقل الأحماض الأمينية 3 ، EAAC1 ) هو انتقائية ل السيستين و تم استنساخ في البداية من الخلايا الظهارية GI [ 43 ] . كشفت دراسات لاحقة أن EAAT3 يتم التعبير أبرزها في الأمعاء الدقيقة ، وخاصة في محطة الدقاق [ 43 ، 44 ] ، وهو موقع بارز من التهاب في المواضيع مع مرض التوحد [ 45 ] . تم العثور على أعلى المستويات في الخلايا سرداب والمناطق زغابة أقل، و موضع الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي تدعم بطانة الظهارية في الأمعاء [ 44 ] . EAAT3 هو عضو في عائلة من نا + - + H و التي تعتمد على نقل الأحماض الأمينية اسمه لقدرتها على نقل الغلوتامات و اسبارتاتي ، ولكن EAAT3 هي فريدة من نوعها في تفضيله لل السيستين . EAAT3 موجود في التوازن بين الشبكة الإندوبلازمية و غشاء البلازما ، و يتم تنظيم نشاط النقل من قبل PI3 كيناز إشارات الطريق ، على غرار تنظيم الأنسولين من ناقلات الجلوكوز [46 ] . في الخلايا يستريح ، حوالي 75٪ من EAAT3 يتواجد داخل الخلية ، حيث يكون غير نشط ، ولكن تفعيل إما PI3 كيناز البروتين كيناز C أو يزيد من نسبة النقل النشط في غشاء البلازما . يمنع الاكسدة EAAT3 نشاط النقل [ 47 ] ، ولقد تم تحديد العديد من بقايا السيستين كونها ذات أهمية بالغة لهذا النمط من التنظيم ، مما يزيد من احتمال أنها قد تكون أهدافا ل glutathionylation . و الاكسدة التي تؤثر على ظهارة الأمعاء ، وبالتالي ، انخفاض امتصاص تعتمد على EAAT3 من السيستين ، مع العواقب المحلية والنظامية من مستويات الجلوتاثيون أقل.

خلايا التعبير عن العديد من آليات التكيف التي تسمح لهم للحفاظ على التوازن التماثل الساكن الأكسدة ، والتي من نظام Keap1/Nrf2 هو مثال بارز . Nrf2 ( العامل النووي محمر 2 شبيهة 2) هو عامل البروتين النسخ مع معدل دوران عالية، وهذا هو، بإحكام ل Keap -1 ( Kelch مثل ECH المرتبطة البروتين 1 )، ومع ذلك ، ردا على الأكسدة والاختزال أكثر التأكسدي الدولة ، ويتم تحريرها Nrf2 من Keap -1 و ينتقل إلى النواة حيث أنه يعزز التعبير عن عدد كبير من الجينات عبر مواقع الربط إلى عنصر الاستجابة المضادة للأكسدة ( ARE) [ 48 ] . وقد ثبت مؤخرا أن Keap1/Nrf2 يتوسط تصل التنظيم من EAAT3 ردا على الإجهاد التأكسدي [ 49 ] .

مشابهة ل مرض التوحد ، واضطرابات الجهاز الهضمي مثل مرض الاضطرابات الهضمية و مرض التهاب الأمعاء يكون عنصر الذاتية [ 50 ] ، والوجبات الغذائية باستثناء الغلوتين و / أو الكازين (أي GF / CF الحمية ) هي في كثير من الأحيان مفيدة في كل الظروف . المطالبة من قبل الاعتراف بأن هضم الغلوتين و الكازين كلا غلة الببتيدات مع النشاط الأفيونية [ 51 ، 52 ] ، درسنا في الآونة الأخيرة من نشاط هذه الببتيدات على EAAT3 بوساطة امتصاص السيستين وحالة الأكسدة في خلايا الظهارية و الخلايا العصبية GI الإنسان و جدت أنها كبيرا يحول دون امتصاص [ 53 ] . وارتبط عملها مع انخفاض في مستويات الجلوتاثيون ، ونسبة SAM / SAH ، جنبا إلى جنب مع تغيير في التعبير عن الجينات ذات الصلة الأكسدة . اختلافات هامة ، ومع ذلك ، لوحظت بين الببتيدات المشتقة من الكازين البقري مقابل الإنسان ، والتي يمكن أن تسهم في الفوائد المعترف بها جيدا من الرضاعة الطبيعية .

3.3 . تنظيم جينية بعد الولادة ( PEP )

مثيلة الحمض النووي و histones أمر أساسي ل تنظيم جينية في التعبير الجيني ، وتوفير العوامل التي تؤثر على قدرة مثيلة مع فرصة ل تؤثر على التنمية . S- أدينوزيل ( SAM) هو الجهة المانحة لل مجموعات الميثيل إلى أكثر من 200 التفاعلات ميثيل ، بما في ذلك الحمض النووي و ميثيل هيستون [ 54 ] ، في حين شكله دي ميثليته ، S- adenosylhomocysteine ​​( SAH) ، ويحول الحامض بحكم المنافسة مع SAM . و سام ل نسبة SAH يحدد قدرة مثيلة لجميع التفاعلات مثيلة ، وتوفير لها تأثير واسع بشكل استثنائي خلال عملية الأيض الخلوية .
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

قبل الولادة وبعدها برمجة اللا جيني: الانعكاسات على GI، المناعي، وظيفة الخلايا العصبية في مرض التوحد

على الرغم من أن التوحد هو أولا و قبل كل شيء اضطراب في الجهاز العصبي المركزي ، والخلل الوظيفي المرضية من الجهاز الهضمي (GI ) والجهاز المناعي هو شائع، مما يدل على أن جميع الأنظمة الثلاثة قد تتأثر الآليات الجزيئية المشتركة. وقد تم توثيق حالات العجز الكبيرة النظامية في الجلوتاثيون المضادة للأكسدة و السلائف ، السيستين ، في التوحد بالتعاون مع الاكسدة و ضعف مثيلة . DNA و الحامض هيستون توفير تنظيم جينية في التعبير الجيني خلال تطوير قبل الولادة وبعدها . برمجة جينية قبل الولادة ( عدوى ) يمكن أن تتأثر التمثيل الغذائي للأمهات و البيئة الغذائية ، في حين أن البرمجة جينية بعد الولادة ( PEP ) يعتمد الأهم على الدعم الغذائي المقدم من خلال الجهاز الهضمي . امتصاص السيستين من الجهاز الهضمي هو أحد المحددات الحاسمة من القدرة المضادة للأكسدة ، والعجز النظامية من الجلوتاثيون و السيستين في التوحد من المرجح أن تعكس ضعف امتصاص السيستين . مثير نقل الأحماض الأمينية 3 ( EAAT3 ) على امتصاص السيستين للخلايا الظهارية ، العصبية ، والجهاز المناعي GI ، و انخفض نشاطها خلال الاكسدة . وبناء على هذه الملاحظات ، فإننا نقترح أن النمو العصبي ، ومعهد جوته ، والجوانب المناعية لمرض التوحد كل تعكس مظاهر عدم كفاية القدرة المضادة للأكسدة ، والثانوي إلى ضعف امتصاص السيستين من قبل الجهاز الهضمي . يمكن أن العوامل الوراثية والبيئية التي تؤثر سلبا على القدرة المضادة للأكسدة تعطيل عدوى و / أو PEP ، وزيادة التعرض ل مرض التوحد .

1 . مقدمة

الأعراض العصبية والسلوكية توريط نمو الدماغ غير طبيعي كسمة أساسية المرضية في جسم المريض من مرض التوحد ، ولكن تشير أدلة متزايدة أيضا المناعي [ 1-8 ] و الجهاز الهضمي (GI ) شذوذ في مجموعة فرعية هامة [1، 8-12 ] . هذا الثالوث من أنظمة مختلة لا يوفر فقط وصفا أكثر اكتمالا من التوحد و اضطرابات طيف التوحد ( أي إس دي إس )، ولكن أيضا فرصة مهمة للنظر في الآليات التي يمكن أن تؤدي إلى إشراك المشتركة من هذه الأنظمة الثلاثة خصوصا، ولا سيما في سياق التنمية . توضيح الأخيرة من الدور المركزي لل تنظيم جينية في التعبير الجيني في تطوير ويعرض إطارا الجزيئية من خلاله نضوج قبل الولادة وبعدها من أنظمة الخلايا العصبية ، المناعي ، و الجهاز الهضمي ويمكن الاطلاع .

وجميع الخلايا تملك نفس الحمض النووي ، والتمايز بهم إلى مختلف أنواع الخلايا يعكس قمع مستقرة لبعض الجينات وتفعيل الآخرين ، أنجزت في جزء كبير من تنظيم جينية . مثل هذا التنظيم ينطوي على تعديلات عكسها كل من النيوكليوتيدات الحمض النووي و البروتينات هيستون [13 ] . هذه التعديلات أو علامات صالح جينية أو تشكيل الاستياء من Nucleosomes لل ، DNA / المجمعات هيستون التي تحافظ على الجينات في المضغوط، و حالة غير نشطة ( المغاير ) . مثيلة الحمض النووي هو علامة جينية الأساسية ، وتمكين ملزم للبروتينات التي تحتوي على المجالات ملزم methylDNA ، مثل الميثيل الدليل السياسي الشامل بروتين ملزمة 2 ( MeCP2 ) . البروتينات مع المجالات ملزم methylDNA تجنيد البروتينات الأخرى ، بما في ذلك تلك قادرة على تعديل histones في المناطق الذيل [ 14 ] . مواقع و أشكال التعديل هيستون (على سبيل المثال ، الحامض ، أستلة ، و الفسفرة ) متعددة تجعل من هذا الوضع معقدة للغاية من التنظيم، و تتأثر مسارات الإشارات المتنوعة التي ضبط التعبير الجيني لظروف الأيضية الخلوية المحلية [ 15 ] . في حين علامات جينية معينة هي إلى حد عكسها ، لا يتم عكسها بسهولة الآخرين و ، مرة واحدة في مكان ، وهذه قد تكون مستدامة ل كامل عمر و / أو أن تنتقل عبر الأجيال من خلال التعديلات سلالة الجرثومية [ 16 ] . وفقا لذلك ، وسم جينية أو البرمجة في التنمية في وقت مبكر لديه القدرة على ممارسة تأثيرات طويلة الأمد [ 17 ] .

هناك أدلة كثيرة على أن البرمجة جينية حساسة جدا لل تغيرات في البيئة الخلوية ، كما تم تعريفها على نطاق واسع [ 18 ] . في الواقع ، يبدو أن تنظيم جينية هو آلية التكيف تستخدم على نطاق واسع للسماح للخلايا للحفاظ على حالة أيضية مواتية في ظل ظروف مختلفة ، بما في ذلك التعرض للمواد الفرق الفسيولوجية (على سبيل المثال ، والهرمونات، العصبية ، أو عوامل نمو التنظيم ) ، الاكسيوبيوتك (على سبيل المثال ، الملوثات والمواد الكيميائية السامة ) ، أو وكلاء حتى المعدية (مثل البكتيريا أو الفيروسات ، الفطريات أو الطفيليات ) [19 ] . تنظيم جينية قد تسهل التكيف مع التغيرات في البيئة الخلوية من خلال التعديلات مستقرة من النمط الظاهري الخلوية ، مما قد يؤدي إلى التمايز التدريجي والنضج أثناء التطور الجنيني وربما بعد الولادة [ 20 ] .

أثناء تطور الجنين ، يتم توفير الدعم الغذائي إلى الجنين عبر المشيمة تداول بوصفها وظيفة من التغذية من الأمهات المتاحة، مع عواقب و التمثيل الغذائي لكل من الأم والطفل النامية. أثناء التطور بعد الولادة ، يتم توفير الدعم الغذائي عن طريق تناول الطعام عن طريق الفم إلى الجهاز الهضمي : لبن الأم أو بقرة لبن القائم على الصيغة في البداية ، تليها مقدمة من الأطعمة الأخرى ، وعادة في رقابة، بطريقة تدريجية ، ولكن توفير الموارد الغذائية الكافية لدعم مزيد من الأطفال حديثي الولادة التنمية ليست مضمونة. وهكذا، فإن التحول قبل الولادة / ما بعد الولادة هو المنعطف الحاسم في التكيف الأيضي . ويرتبط هذا التحول خاصة إلى الأيض الهوائي ، كما يجب أن تكون متوازنة إيصال الأوكسجين عبر الرئتين حديثي الولادة و معدل لها في نهاية المطاف من الاستفادة من القدرة المضادة للأكسدة المتوفرة من أنسجة الجسم . يقدم تنظيم جينية فرصة للتكيف خلال هذه المرحلة الانتقالية التمثيل الغذائي ، مما يتيح مستوى الأيض الهوائي الجارية في كل نظام الجهاز ، والأنسجة ، و نوع من الخلايا إلى الحفاظ عليها في الاستتباب مع الأيض المضادة للأكسدة .

نحن نستخدم مصطلح البرمجة جينية بعد الولادة ( PEP ) لوصف التغييرات التكيفية الجارية في التعبير الجيني التي تحدث استجابة ل عملية الانتقال من الجنين ل عملية التمثيل الغذائي بعد الولادة ، تمييزا لها عن برمجة جينية قبل الولادة ( عدوى ) ، في المدى الذي يعترف حدوث ديناميكية مماثلة التغيرات التي تحدث في الرحم . في حين أنه من الواضح أن التوحد يمكن أن تنجم عن مجموعة متنوعة من العوامل الوراثية والبيئية ، من خلال التركيز على العوامل التي تؤثر على مضادات الأكسدة وحالة مثيلة في GI تطوير الجهاز ، والجهاز المناعي ، والدماغ ، ونحن نأمل في إلقاء الضوء على الآليات المرضية الكامنة وراء أي إس دي إس و الأخرى ذات الصلة اضطرابات .

2 . المواد و طرق

2.1 . تنقية الخلايا التائية التنظيمية

لتنقية CD4 + CD25 + تم الجمع بين الخلايا التنظيمية T، خلايا الطحال وخلايا العقدة الليمفاوية من C57BL / 6 الفئران كمصدر الخلية . وصفت الخلايا مع MABS مكافحة CD24 ومكافحة CD8 FITC ، مترافق مع بلي و مكافحة FITC . بعد إزالة CD8 + الخلايا التائية و CD24 ، معربا عن الخلايا B باستخدام فاصل AutoMACS ( بيوتيك Miltenyi ، صحراء، CA) ، وتنقيته الخلايا التائية التنظيمية عن طريق الانتقاء الإيجابي لل + خلايا CD25 باستخدام PE- مترافق المضادة لل CD25 ماب ومكافحة PE بلي . وكانت جميع الأجسام المضادة باستثناء مكافحة CD25 ماب من العلوم البيولوجية دينار بحريني (سان خوسيه ، كاليفورنيا) . وكانت المواد الأخرى من بيوتيك Miltenyi . كان + CD25 + خلايا CD4 نقاء أعلى من 95 ٪ .

2.2 . عزل الحمض النووي الريبي

تم عزل الحمض النووي الريبي باستخدام عدة RNAqueous - 4PCR ( AMBION ، [نوغتثك] ، CT) ، ثم تعامل مع الدناز للقضاء على تلوث الحمض النووي الجيني ، و كميا باستخدام ND -1000 معمل NanoDrop .

2.3 . التجميعي [كدنا]

تم إجراء التوليف [كدنا] باستخدام أول حبلا التوليف [كدنا] (روش ، نوتلي ، نيو جيرسي) . وقد استخدم 1 ميكروغرام RNA كقالب ، جنبا إلى جنب مع 1 ملي dNTP المزيج، 60 أوقية الاشعال مسدوس عشوائية و DH20 لجعل الحجم النهائي من 13 ميكرولتر . تم التشويه والتحريف العينات عند 65 درجة مئوية لمدة 5 دقائق ثم يوضع على الجليد. واستخدمت Transcriptor RT ( 20 وحدة / ميكرولتر ) ، حامي ريبونوكلياز المانع (40 U / ميكرولتر ) ، 5X Transcriptor الناسخ العكسي الاحتياطي الرد ، و DH20 في الحجم النهائي من 7 ميكرولتر لجلب الحجم النهائي إلى 20 ميكرولتر . وأعقب ذلك الحضانة عند 25 درجة مئوية لمدة 10 دقيقة تليها 30 دقيقة الحضانة عند 55 درجة مئوية. تم تثبيط إنزيم الناسخ العكسي التي يحتضنها في 85 درجة مئوية لمدة 5 دقائق ثم التبريد على الجليد.

2.4 . الاشعال
وقد صممت الاشعال باستخدام مصمم OligoPerfect إينفيتروجن ل دينا ما يقرب من 50-60 ٪ GC المحتوى، و درجة الحرارة الصلب من 60 درجة مئوية ، و يبلغ طوله 20 قاعدة . وقد استخدم غليسيرألدهيد فوسفات نازعة التعبير ( GAPDH ) للتطبيع . كانت الاشعال ل EAAT3 ( المعين EAAC1 في الفئران ) و GAPDH EAAT3 إلى الأمام : 5'- TTACAGCCACCGCTGCCAGC - 3 ' ؛ EAAT3 - عكسي : 5'- GGCAGCCCCACAGCACTCAG - 3' ؛ GAPDH إلى الأمام : 5'- TCTCCACACCTATGGTGCAA - 3 ' ؛ GAPDH - عكس: 5'- CAAGAAACAGGGGAGCTGAG - 3 ' .

2.5. تحليل QRT -PCR

تم إجراء QRT -PCR على عينات مكررة باستخدام LightCycler 480 من روش . وقد استخدم 5 ميكرولتر من [كدنا] ل qRTPCR ، جنبا إلى جنب مع 10 ميكرومتر و الشعور الاشعال العقاقير ، 10 ميكرولتر SYBR الأخضر I الماجستير من روش ، و DH20 في الحجم النهائي من 20 ميكرولتر . استخدمت المعلمات الحرارية التالية : الحضانة لمدة 5 دقائق عند 95 درجة مئوية ، تليها 45 دورات من 95 درجة مئوية لمدة 10 ثانية ، 60 درجة مئوية لمدة 20 ثانية و 72 درجة مئوية لمدة 30 ثانية ، و أخيرا دورة واحدة من 95 درجة C لمدة 5 ثوانى ، 1 دقيقة عند 65 درجة مئوية و 97 درجة مئوية لمدة منحنى ذوبان . تم تشغيل أي ضوابط القالب على كل لوحة و تم إنشاؤها منحنيات تفارق لتحديد أي منتجات غير محددة . تم تطبيع البيانات إلى GAPDH ، وكان يستخدم أسلوب المشتق الثاني ΔCt لتحليل EAAT3 التعبير.

2.6. MS الفحص

وتم الحصول على عينات الدماغ قشرة من المعالجة أو غير المعالجة الثيمروسال C57BL / 6 و SJL / J الفئران ، وفقا ل بروتوكول نشرت سابقا [21 ] . وقد تقرر النشاط MS في الماوس القشرة عن طريق قياس إدماج radiolabel من [ الميثيل - 14C ] ميثيل إلى ميثيونين ، كما هو موضح سابقا [22 ] . وأجريت فحوصات انزيم تحت الظروف اللاهوائية بواسطة محتدما غاز النيتروجين من خلال قارورة مقفول لمدة 1 ساعة عند 37 درجة مئوية و إنهاء عن طريق التسخين عند 98 درجة مئوية لمدة 2 دقيقة وبعد ذلك تم تبريد العينات على الجليد. تم فصل رديولبلد ميثيونين من methylfolate رديولبلد المتفاعل عن طريق تمرير خليط التفاعل من خلال عمود تبادل أنيون . وجرفت العمود مع 2 مل من الماء ، وجمعت العينات المائية وعدها . تم تطبيع القيم المسجلة ل نسبة البروتين و تصحيح لل تهم التي لوحظت في المقايسات الخاضعة لسيطرتها التي حذفت انزيم عينة .

2.7 . GSH القياس

وقد حضنت A 100 ميكرولتر من اللحاء طاف مع 2 ميكرولتر من monochlorobimane (25 مليمول / لتر) و 2 ميكرولتر من كاشف الجلوتاثيون -S- ترانسفيراز وأضيف ، على النحو المنصوص عليه مجموعة تجارية ( Biovision ، ماونتن فيو ، كاليفورنيا) . بعد دقيقة الحضانة 30 في 37 تليت ° C ، مضان في 380 نانومتر الإثارة و انبعاث 460 نانومتر . تم تحديد محتوى GSH بالمقارنة مع القيم من منحنى قياسي باستخدام الطازجة GSH .

2.8 . الأساليب الإحصائية

وأجري التحليل الإحصائي باستخدام الرسم البياني خروج الوسادة بريزم الإصدار 5.01 . وأعرب عن البيانات كما يعني ± الخطأ المعياري للمتوسط ​​(SEM ) . وأجري اختبار t الطالب على تحديد الفروق الفردية بين الجماعات .

3 . النتائج والمناقشة

3.1. القدرة المضادة للأكسدة و الأيض الهوائي

ويرافق الأيض الهوائي لا يمكن تجنبه من قبل من مخاطر الضرر التأكسدي ، تسبب أبرزها أنواع الاكسجين التفاعلية ( ROS ) ولدت كناتج من الفسفرة التأكسدية الميتوكوندريا و إنتاج ATP . يتطلب زيادة النشاط الأيضي ارتفاع معدلات إنتاج ATP وزيادة تشكيل ROS . صيانة التوازن الأكسدة يتطلب تعطيل من قبل هذه ROS من المنتجات يمكن أكسدة المكونات الخلوية ، فضلا عن إصلاح الجزيئات الحيوية المؤكسدة ( البروتينات ، والدهون ، والحمض النووي ، والجيش الملكي النيبالي ) . الكاتالاز ، ديسموتاز الفائق و الجلوتاثيون selenoprotein تعطيل ROS ، و مجموعة واسعة من البروتينات الأكسدة النشطة و الانزيمات المشاركة في اصلاح الجزيئات المؤكسدة وصيانة ثيول في دولتهم مخفضة، مع الجلوكوز المستمدة NADPH العامل بوصفه مصدرا لل الحد من الإلكترونات [23 ، 24 ] .

كما استعرضت بأناقة بواسطة شافر و بوتنر [25 ] ، و التوازن بين خفض و تتأكسد أشكال من الجلوتاثيون ( GSH و GSSG ، التركيب . ) هو المحدد الرئيسي ل حالة الأكسدة داخل الخلايا . تركيز عالية نسبيا من الجلوتاثيون داخل الخلية يفرض تأثيره القوي على أساسا جميع جوانب عملية التمثيل الغذائي. على الرغم من أن جميع أنواع الخلايا والأنسجة تعتمد على نفس الآليات المضادة للأكسدة الأساسية ، يتم التعرف على الاختلافات حول هذا الموضوع الرئيسي . على سبيل المثال ، فإن مستوى الخلايا من الجلوتاثيون في خلايا الكبد الكبد هو ما يقرب من 10 مم [ 25 ] ، بينما في الخلايا العصبية هو 0.2 ملم ، نحو 50 أضعاف أقل [26 ] .

حيث إن معدل تشكيل ROS يجب أن يكون متوازنا من الناحية الكمية من القدرة المضادة للأكسدة المتوفرة، العديد من الآليات قد تطورت لتقييد الأيض الهوائي عندما وضع المضادة للأكسدة منخفضة ، والعكس بالعكس. ويشمل أحد الأمثلة البارزة glutathionylation من بقايا السيستين في مجمع أنا من الميتوكوندريا سلسلة نقل الإلكترون ، الأمر الذي يحد من تدفق الإلكترونات ، وبالتالي تقييد تشكيل ROS المصب [27 ] . في glutathionylation ، GSSG ، شكل أكسدة الجلوتاثيون ، يتفاعل مع السيستين مخفضة، مما أدى إلى الإفراج GSH وتعديل البروتين في نسبة إلى الدولة الأكسدة السائدة [ 28 ] . هذه الآلية التنظيمية يتحكم ليس فقط تشكيل ROS ولكنها توفر أيضا طريقا مساعدة ل نشاط اختزال الجلوتاثيون وإنتاج الجلوتاثيون . ويتحقق التحكم في الخلايا إضافية على مدى التوازن بين ريوس والخزانات المضادة للأكسدة عن طريق القدرة على عكس glutathionylation من أنا معقدة بفعل glutaredoxin 2 ، بالتزامن مع selenoprotein thioredoxin اختزال ، وذلك باستخدام الإلكترونات NADPH المشتقة [27 ] .

وأفادت أكثر من عشر دراسات مستويات البلازما أقل بكثير من GSH في التوحد ، يرافقه انخفاض مستويات السيستين [ 29-39 ] . ومن بين هذه الدراسات ، كان متوسط ​​الانخفاض في GSH 37 ٪ ، وهو ما يمثل انخفاضا كبيرا في القدرة المضادة للأكسدة . أفادت العديد من الدراسات أيضا إلى حدوث انخفاض كبير في نسبة GSSG GSH إلى [ 8-20 ، 22-36 ] ، مما يدل على الاكسدة ، بما يتفق مع تقارير أخرى من زيادة المؤشرات الحيوية من الاكسدة [ 29 ، 32 ، 40 ] . واحد نتيجة ل الاكسدة المستمرة ، وزيادة في glutathionylation من مجمع الأول من سلسلة نقل الإلكترون الميتوكوندريا ، يقدم تفسيرا محتملا ل ضعف الميتوكوندريا أفادت كثيرا في التوحد [7 ] . العوامل الوراثية التي تؤثر على وظيفة الميتوكوندريا قد تتفاعل مع الاكسدة . على سبيل المثال ، تم التعرف SLC25A12 ، الجين الترميز + التي تعتمد على الناقل اسبارتاتي الغلوتامات CA2 الإسوي 1 ( AGC1 ) ، باعتبارها المفترضة التوحد الجينات حساسية [ 41 ] . AGC1 يسهل المعروض من NADH عن الفسفرة التأكسدية ، و سوف مستويات مرتفعة + CA2 ، وبالتالي ، زيادة تشكيل ROS عبر زيادة النشاط AGC1 . وقد أظهرت أعلى CA2 + التي تعتمد على أسعار النقل AGC1 في المواضيع المصابين بالتوحد [ 41 ] ، وقد اقترح أن dyregulated + مستويات CA2 قد يكون عاملا مؤثرا على نطاق واسع في التسبب بالتوحد [42 ] .

3.2 . امتصاص الأمعاء لل سيستين

بدءا من الولادة ، وتوافر النظامية من السيستين لدعم توليف الجلوتاثيون تعتمد على امتصاص المستمدة من الأغذية التي تحتوي على الكبريت الأحماض الأمينية السيستين و الميثيونين من الجهاز الهضمي (الشكل 1) . GI امتصاص كافية من السيلينيوم أمر بالغ الأهمية للحفاظ على GSH في حالته انخفاض أيضا . الخلايا الظهارية في الأمعاء التعبير عن نقل مختلفة على اللمعية سطحها الحدود فرشاة التي تعتبر بالغة الأهمية ل امتصاص الكبريت و السيلينيوم التي تحتوي على الأحماض الأمينية . هذه الأحماض الأمينية هي ثم تخضع ل عملية التمثيل الغذائي داخل الخلايا قبل أن يطلق سراحه في نهاية المطاف على السطح المقابل ، إما في شكل فراغهم أو دمجها في البروتينات أو الببتيدات ، بما في ذلك GSH . يمكن أن توفر السيستين نقلها أو السيلينيوم ، وبالتالي ، تؤثر على مستويات الجلوتاثيون وحالة الأكسدة في الخلايا الظهارية أنفسهم ، فضلا عن أن من الخلايا المجاورة التي تقع داخل جدار الأمعاء ، بما في ذلك الخلايا المناعية .

190930.fig.001
الشكل 1 : الاستيعاب و التوزيع النظامية من السيستين الغذائية وميثيونين . الخلايا الظهارية GI يستغرق السيستين و الميثيونين ، مع EAAT3 كونها ذات أهمية خاصة ل امتصاص السيستين في الدقاق القاصي . يتم تحويل جزء من الميثيونين إلى السيستين عبر دورة ميثيونين و transsulfuration من الحمض الاميني . يؤخذ السيستين استيعابها من قبل الكبد ، الذي يطلق سيستين أكسدة. السيستين ، ولكن ليس السيستين ، قادر على اجتياز حاجز الدم في الدماغ و يتم تناولها من قبل astroctyes ، الذي يتم تحويله إلى الجلوتاثيون . السيستين من GSH نجمية المستمدة متاحة لل EAAT3 بوساطة امتصاص الخلايا العصبية ، ودعم الخلايا العصبية توليف الجلوتاثيون .
بين الناقلين الأحماض الأمينية في الخلايا الظهارية GI ، EAAT3 ( مثير نقل الأحماض الأمينية 3 ، EAAC1 ) هو انتقائية ل السيستين و تم استنساخ في البداية من الخلايا الظهارية GI [ 43 ] . كشفت دراسات لاحقة أن EAAT3 يتم التعبير أبرزها في الأمعاء الدقيقة ، وخاصة في محطة الدقاق [ 43 ، 44 ] ، وهو موقع بارز من التهاب في المواضيع مع مرض التوحد [ 45 ] . تم العثور على أعلى المستويات في الخلايا سرداب والمناطق زغابة أقل، و موضع الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي تدعم بطانة الظهارية في الأمعاء [ 44 ] . EAAT3 هو عضو في عائلة من نا + - + H و التي تعتمد على نقل الأحماض الأمينية اسمه لقدرتها على نقل الغلوتامات و اسبارتاتي ، ولكن EAAT3 هي فريدة من نوعها في تفضيله لل السيستين . EAAT3 موجود في التوازن بين الشبكة الإندوبلازمية و غشاء البلازما ، و يتم تنظيم نشاط النقل من قبل PI3 كيناز إشارات الطريق ، على غرار تنظيم الأنسولين من ناقلات الجلوكوز [46 ] . في الخلايا يستريح ، حوالي 75٪ من EAAT3 يتواجد داخل الخلية ، حيث يكون غير نشط ، ولكن تفعيل إما PI3 كيناز البروتين كيناز C أو يزيد من نسبة النقل النشط في غشاء البلازما . يمنع الاكسدة EAAT3 نشاط النقل [ 47 ] ، ولقد تم تحديد العديد من بقايا السيستين كونها ذات أهمية بالغة لهذا النمط من التنظيم ، مما يزيد من احتمال أنها قد تكون أهدافا ل glutathionylation . و الاكسدة التي تؤثر على ظهارة الأمعاء ، وبالتالي ، انخفاض امتصاص تعتمد على EAAT3 من السيستين ، مع العواقب المحلية والنظامية من مستويات الجلوتاثيون أقل.

خلايا التعبير عن العديد من آليات التكيف التي تسمح لهم للحفاظ على التوازن التماثل الساكن الأكسدة ، والتي من نظام Keap1/Nrf2 هو مثال بارز . Nrf2 ( العامل النووي محمر 2 شبيهة 2) هو عامل البروتين النسخ مع معدل دوران عالية، وهذا هو، بإحكام ل Keap -1 ( Kelch مثل ECH المرتبطة البروتين 1 )، ومع ذلك ، ردا على الأكسدة والاختزال أكثر التأكسدي الدولة ، ويتم تحريرها Nrf2 من Keap -1 و ينتقل إلى النواة حيث أنه يعزز التعبير عن عدد كبير من الجينات عبر مواقع الربط إلى عنصر الاستجابة المضادة للأكسدة ( ARE) [ 48 ] . وقد ثبت مؤخرا أن Keap1/Nrf2 يتوسط تصل التنظيم من EAAT3 ردا على الإجهاد التأكسدي [ 49 ] .

مشابهة ل مرض التوحد ، واضطرابات الجهاز الهضمي مثل مرض الاضطرابات الهضمية و مرض التهاب الأمعاء يكون عنصر الذاتية [ 50 ] ، والوجبات الغذائية باستثناء الغلوتين و / أو الكازين (أي GF / CF الحمية ) هي في كثير من الأحيان مفيدة في كل الظروف . المطالبة من قبل الاعتراف بأن هضم الغلوتين و الكازين كلا غلة الببتيدات مع النشاط الأفيونية [ 51 ، 52 ] ، درسنا في الآونة الأخيرة من نشاط هذه الببتيدات على EAAT3 بوساطة امتصاص السيستين وحالة الأكسدة في خلايا الظهارية و الخلايا العصبية GI الإنسان و جدت أنها كبيرا يحول دون امتصاص [ 53 ] . وارتبط عملها مع انخفاض في مستويات الجلوتاثيون ، ونسبة SAM / SAH ، جنبا إلى جنب مع تغيير في التعبير عن الجينات ذات الصلة الأكسدة . اختلافات هامة ، ومع ذلك ، لوحظت بين الببتيدات المشتقة من الكازين البقري مقابل الإنسان ، والتي يمكن أن تسهم في الفوائد المعترف بها جيدا من الرضاعة الطبيعية .

3.3 . تنظيم جينية بعد الولادة ( PEP )

مثيلة الحمض النووي و histones أمر أساسي ل تنظيم جينية في التعبير الجيني ، وتوفير العوامل التي تؤثر على قدرة مثيلة مع فرصة ل تؤثر على التنمية . S- أدينوزيل ( SAM) هو الجهة المانحة لل مجموعات الميثيل إلى أكثر من 200 التفاعلات ميثيل ، بما في ذلك الحمض النووي و ميثيل هيستون [ 54 ] ، في حين شكله دي ميثليته ، S- adenosylhomocysteine ​​( SAH) ، ويحول الحامض بحكم المنافسة مع SAM . و سام ل نسبة SAH يحدد قدرة مثيلة لجميع التفاعلات مثيلة ، وتوفير لها تأثير واسع بشكل استثنائي خلال عملية الأيض الخلوية .
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

نسبة SAM / SAH تستجيب ل نشاط سينسيز ميثيونين (MS )، و حامض الفوليك ، و فيتامين B12 انزيم التي تعتمد على الحمض الاميني الذي يحول ( HCY ) إلى ميثيونين ( MET ) كجزء من دورة ميثيونين من الحامض (الشكل 2 ) . فيتامين B12 لها ( كوبالامين ) العامل المساعد يجعل MS النشاط حساسة للغاية لالاكسدة ، والتغيرات في حالة الأكسدة الخلوية ( تحولات نحو تخفيض أو المؤكسدة الشروط) هي قادرة على ممارسة آثار جينية عبر تأثيرها على MS ونسبة SAM / SAH . وإدراكا لهذا علاقة الأيضية ، اقترحنا سابقا " الأكسدة / مثيلة فرضية " من مرض التوحد ، وربط هذا الاضطراب النمائي العصبي إلى الاكسدة التي تسببها حالات التعرض أجنبي بيولوجيا [ 55 ] ، و الآن نطبق هذا المنظور لبرمجة جينية من GI و ظيفة المناعة .

190930.fig.002
الشكل 2 : مسارات الأكسدة والاختزال و مثيلة في الخلايا العصبية . الحمض الأميني السيستين و معدل منظم لل الجلوتاثيون ( GSH ) توليف و يتم توفير ذلك إما عن طريق امتصاص من السيستين نجمية المشتقة أو عن طريق transsulfuration من الحمض الاميني ( HCY ) . دورة ميثيونين من الحامض ( أسفل اليمين ) يعتمد على حد سواء الغذائية ميثيونين ( MET ) و remethylation من HCY بواسطة سينسيز ميثيونين . منذ تشكيل HCY من S- adenosylhomocysteine ​​( SAH) هو عكسها و SAH يمنع مثيلة ، وانخفاض النشاط سينسيز ميثيونين (على سبيل المثال ، والناجمة عن الإجهاد التأكسدي ) على حد سواء تقوي GSH التوليف و يمنع التفاعلات مثيلة . وهكذا، ترتبط ارتباطا وثيقا حالة الأكسدة والنشاط مثيلة . مستقبلات الدوبامين D4 ينفذ دورة الدوبامين في حفز الحامض الفسفوري الذي يعتمد كليا على سينسيز ميثيونين وبالتالي فهي حساسة ل الاكسدة أيضا . تعزيز عوامل النمو EAAT3 النشاط من خلال زيادة موقعها على سطح الخلية . هو تحول دون EAAT3 النشاط الاكسدة و الببتيدات الأفيونية المشتقة من المواد الغذائية.
خلال الاكسدة المرتبطة التهاب GI ، و النشاط EAAT3 ضعاف تقليل توافر السيستين لتخليق الجلوتاثيون ، مما يؤدي إلى زيادة مستويات ROS ، النشاط MS تقلص ، انخفاضا في نسبة SAM / SAH وانخفاض عالمي في قدرة مثيلة ، وتغيير نمط DNA و الحامض هيستون في الخلايا الظهارية . توزيع EAAT3 يوحي بأن هذه الاستجابة جينية التهاب التي يسببها سيكون الأبرز في الخلايا الجذعية سرداب من محطة الدقاق ، حيث أنها يمكن أن تؤثر على كل من الانتشار و ظيفة ظهارة GI . ومن الجدير بالذكر أن محطة الدقاق هو أيضا مكان الحرجة ل حمض الفوليك و فيتامين B12 امتصاص [ 56 ، 57 ] .

يتم توفير تغذية الرضع بعد الولادة الأكثر شيوعا إما عن طريق حليب الثدي أو الحليب البقري الإنسان . حليب الثدي البشري غنية نسبيا في الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، و اللبأ يحتوي على مستويات أعلى 2.5 أضعاف مقابل لبن ناضجة [ 58 ] . العثور على المقارنة بين مستويات السيستين البلازما في الرضع لمدة 12 أسبوعا من العمر مستويات أعلى بكثير لل رضاعة طبيعية مقابل الرضع الصيغة التي تغذيها [ 59 ] . وهكذا، يبدو الرضاعة الطبيعية لتوفير إمدادات متفوقة من المواد الخام الأساسية لتخليق من الجلوتاثيون المضادة للأكسدة . كما يرصد هذا المصدر من السيستين المتاحة، EAAT3 والعوامل التي تعدل نشاطها بمثابة المنظمين الحرجة من المدى الذي يمكن أن يمتص السيستين .

يحتوي حليب الثدي على عدد من عوامل النمو المختلفة ، بما في ذلك الذي يشبه الانسولين عامل النمو 1 (IGF -1) ، وعامل نمو البشرة ( صندوق تعديل العولمة الأوروبي ) ، عامل النمو البطاني الوعائي ( VEGF ) ، وعامل نمو الخلايا الكبدية ( HGF ) ، و تحويل عامل النمو - β1 β2 و ( TGF-β1/β2 ) ، من بين أمور أخرى [ 60 ، 61 ] . هذه العوامل تنشيط PI3 كيناز البروتين و mitogen تنشيط (MAP) كيناز مسارات إشارات لتحقيق نموها المعززة لل آثار ، والتي ترتبط مع زيادة النشاط الأيضي وزيادة في الإنتاج يصاحبه من ROS . ونحن في الآونة الأخيرة أظهرت قدرة IGF- 1 و عوامل النمو كيناز تفعيل PI3 أخرى لتحفيز EAAT3 بوساطة امتصاص السيستين في الخلايا العصبية مثقف الإنسان ، يرافقه زيادة في مستويات الجلوتاثيون ، وهو زيادة SAM / SAH نسبة ، وزيادة الحامض النووي [ 62 ] . HGF ، التي تعمل عبر الممر كيناز MAP ، ويزيد من التعبير عن اثنين من الانزيمات التي تحول إلى السيستين الجلوتاثيون [63 ] . وبالتالي ، عوامل النمو تعزيز توليف الجلوتاثيون عن طريق كلا زيادة امتصاص السيستين والآثار النسخي ، والآثار الموافق على المدى القصير و على المدى الطويل ، على التوالي . هذه الملاحظات تعني أن عوامل النمو لبن الأم المشتقة يمكن أن تحفز امتصاص السيستين و زيادة GSH في ظهارة GI ، تتزامن مع الشروع في عملية الهضم بعد الولادة . إلى أي مدى يتم توفير الموارد المضادة للأكسدة (أي ، السيستين و GSH ) متاحة ل بقية الجسم يعتمد على كفاءة هذه العملية .

حليب الثدي البشري هو أيضا غنية في السيلينيوم ، و الأطفال الذين يرضعون الثدي لديهم مستويات أعلى من السيلينيوم الرضع الصيغة التي تغذيها [ 64 ] . وهناك نسبة كبيرة (تصل إلى 30 ٪ ) من السيلينيوم حليب الثدي هو في شكل من الجلوتاثيون ( غبكس ) ، والذي هو تحلل ل سيلينسيستين أثناء عملية الهضم . أهمية النشاط غبكس في حليب الثدي قد يكون لمكافحة الأكسدة، و خصوصا من الضعفاء أحماض أوميغا 3 الدهنية . ومع ذلك ، يبدو أن غبكس تمثل أيضا مستودعا هاما للتسليم من السيلينيوم إلى الرضيع النامية. بوصفها التناظرية الهيكلية لل السيستين ، ويمكن أيضا لبن الأم المستمدة سيلينسيستين يتم نقلها بواسطة EAAT3 ويساهم في القدرة المضادة للأكسدة وحالة الأكسدة [ 65 ] .

كنشاط MS ونسبة SAM / SAH تستجيب ل حالة الأكسدة ، فمن المعقول أن تقترح أن الانتقال إلى ما بعد الولادة التغذية مستقلة يرتبط مع الاستجابات جينية و أن عامل النمو تحفيز امتصاص السيستين هو الحدث الرئيسي في هذا التحول ، ونحن استدعاء برمجة جينية بعد الولادة أو PEP . على الرغم من أن PEP هي عملية مستمرة على مستوى الجسم التي تؤثر على التنمية في جميع الأنسجة ، ولكن نقترح على وجه التحديد أن الجهاز الهضمي تلعب دورا هاما كمصدر فريد من الدعم الغذائي لعملية التمثيل الغذائي ، و التي توفر الموارد المضادة للأكسدة هو المحدد الحاسم لل مستوى النشاط الأيضي التي يمكن أن تتحقق من دون أضرار الخلوية . تنظيم جينية في التعبير الجيني يوفر آلية الجزيئية التي ل حالة وظيفية من الجهاز الهضمي يمكن أن تكون مطابقة لمستوى الجارية من النشاط الأيضي . وبعبارة أخرى ، يجب أن يقابل العرض من مضادات الأكسدة للطلب على مضادات الأكسدة ، ومعدل النمو بعد الولادة و التنمية يجب أن تكون مقيدة بحيث لا يتجاوز العرض المقدمة من الجهاز الهضمي .

واضطراب التنموية التي ذكرت توافر GSH على أن تخفض بنسبة 40٪ تقريبا ، ويمكن الاطلاع التوحد و متلازمة الناجمة عن اختلال التوازن بين العرض والطلب المضادة للأكسدة ، أساسا ، حالة من الاكسدة التي يقطع العادية استنادا epigenetically برنامج التنمية. في حالة عدم وجود دراسة مستقبلية على نطاق واسع ، فإنه من غير الممكن تحديد ما إذا كان العجز GSH التوحد المصاحب موجودا منذ الولادة أو بعد الولادة تبدأ خلال التنمية . إن الحالة الأولى من المرجح أن تعكس عجز الأمهات كبيرة في الموارد المضادة للأكسدة ، و النتيجة أن مستويات البلازما من GSH ونسبة SAM / SAH و انخفضت بشكل ملحوظ في أمهات الأطفال المصابين بالتوحد [ 36] يتفق مع مثل هذا الاحتمال . تحت السيناريو الأخير ، الخلل قد تتطور بطريقة تدريجية خلال تطوير ما بعد الولادة إذا تصاعد النشاط الأيضي والإنتاج ROS فاق قدرة الجهاز الهضمي على توفير ما يكفي من مضادات الأكسدة ، و تثبيط EAAT3 بوساطة امتصاص السيستين في استجابة لتطوير الاكسدة شأنه أيضا تفاقم هذه الدورة ذاتي التعزيز . يمكن التعرض لعوامل ما بعد الولادة التي تتداخل مع القدرة المضادة للأكسدة ، بما فيها الزئبق والرصاص و المبيدات الحشرية، و الاكسيوبيوتك أخرى، تحول التوازن الأكسدة بما فيه الكفاية لبدء انحسار النمو الثانوي إلى ضعف مثيلة وعواقبه جينية .

الميكروبات داخل الجهاز الهضمي التنافس على موارد المغذيات بطريقة تكافلية عادة، ولكن يمكن أن يتدخل dysbiosis عندما تم تهجير مجموعة عادية من الكائنات الحية أو منحرفة . GI اختلال وظيفي، وهو أمر شائع في مرض التوحد [ 8-12 ] ، قد تترافق مع فشل ظهارة GI على امتصاص العناصر الغذائية المضادة للأكسدة ، مثل السيستين أو سيلينسيستين . زيادة توافر هذه المواد الغذائية المضادة للأكسدة حاسمة ل الميكروبات المعوية قد يشجع نمو الكائنات الدقيقة محدود سابقا ، في حين تناقص نمو الآخرين . وبمجرد إنشاء ، فإن السكان الميكروبية dysbiotic تقليل توافر العناصر الغذائية المضادة للأكسدة ل امتصاص عن طريق زيادة المنافسة مع المضيف ، مما يديم العجز المضادة للأكسدة .

أهمية PEP تختلف من خلية و أنواع الأنسجة ، وهذا يتوقف على مدى النضج النمائي للخلايا و أجهزة محددة عند الولادة . تأخير تطوير الشبكات العصبية المحددة (على سبيل المثال ، اللحاء و قرن آمون ) حتى بعد الولادة يسمح برامجها على أن تسترشد الخبرة، وعلى النقيض من الشبكات الأخرى (على سبيل المثال ، المراكز التنفسية الدماغ ) التي يجب أن تعمل فورا عند الولادة . في الواقع ، وميزات فريدة من الدماغ البشري تسمح PEP يمكن استغلالها بشكل حيوي في مختلف مراحل العمر ، وتوفير القدرة على الذاكرة [ 66 ] . بطريقة مماثلة ، هو ضبط النفس نضوج الجهاز المناعي حتى الولادة ، وذلك لتحسين استجابتها ل حالات التعرض البيئي ، بينما في نفس الوقت التقليل من قدرتها على المناعة الذاتية . في حين أن هذا المنظور يشمل ثالوث المجالات أعراض العصبية ، المناعي ، و الجهاز الهضمي في مرض التوحد ، قد بروز كل عنصر تختلف بين الأفراد ، مما يعكس ، في جزء منه ، والاختلافات الوراثية في التعرض لل الاكسدة و ضعف مثيلة .

3.4 . اشارة الأكسدة في الدماغ البشري

وكما ذكر سابقا ، وتوافر السيستين يقتصر لتخليق الجلوتاثيون . ومع ذلك ، فإن مستوى السيستين في السائل النخاعي (CSF ) هي العاشرة واحد فقط على مستوى في الدم [67 ] ، وهذا يعني أن المواد الخام لصنع المواد المضادة للاكسدة هي ندرة بكثير في الدماغ . في الواقع ، ومستوى الجلوتاثيون في الخلايا العصبية هو أدنى المبلغة عن أي نوع من الخلايا [25 ] ، على الرغم من حقيقة أن الدماغ يستخدم الأكسجين بمعدل أعلى عشر مرات من الأنسجة الأخرى . كما هو موضح في الشكل 2 ، الخلايا العصبية الحصول على السيستين الخاصة بهم من الخلايا النجمية المجاورة ، التي تفرز GSH أن يتم تقسيم لاحقا وصولا الى السيستين ، وهو بعد ذلك متاحة لل امتصاص بواسطة الخلايا العصبية ، وهذا يتوقف على مستوى EAAT3 النشاط، التي تسيطر عليها عوامل النمو . عوامل النمو الاستفادة من حالة الأكسدة لتنظيم وظيفة الخلايا العصبية عن طريق إشراك المتوسطة من MS ، شكلا من أشكال " إشارات الأكسدة . " من خلال السماح لمزيد من السيستين في الخلايا وزيادة توليف الجلوتاثيون ، ونمو عوامل زيادة MS النشاط وزيادة الحامض النووي . هذه الزيادات في النشاط MS والحمض النووي يؤدي إلى تغيرات جينية مثيلة في التعبير الجيني وكذلك العديد من التأثيرات الأيضية الأخرى من خلال > 200 ردود فعل مثيلة ، جميع المتضررين من نسبة SAM / SAH . الزيادة في مستوى مضادات الأكسدة يسمح أيضا الخلايا ل بأمان زيادة عملية الأيض لديهم التأكسدي ( وهذا هو، نشاطهم الميتوكوندريا )، و الزيادة الناتجة في ATP يدعم مستوى أعلى من نشاط الخلايا العصبية . وبهذه الطريقة ، مما يشير الأكسدة ينظم ليس فقط التعبير الجيني ولكن يتحكم أيضا في مستوى وظيفة الخلايا العصبية .

والسمة الثانية الدماغ المحددة التي تقوي إشارات الأكسدة وجود قيود محددة في الدماغ مستوى النشاط transsulfuration ، الذي يقيد تحويل HCY إلى السيستين [ 68 ] . تساهم هذه الميزة الفريدة لمستوى الجلوتاثيون منخفضة في الخلايا العصبية ، مما يجعلها أكثر استجابة ل عامل النمو التي يسببها EAAT3 التنشيط. جنبا إلى جنب مع محدودية توافر السيستين خارج الخلية ، وهذا يجعل تنظيم جينية ديناميكية استثنائية . جنبا إلى جنب مع العواقب التي تعتمد على مثيلة أخرى من إشارات الأكسدة ، وطبيعة طويلة الأجل من آثار جينية يمنح الخلايا العصبية مع القدرة على خلق " ذكريات الأيض " التي يتم تنسيقها مع الخبرة عن طريق إدخال النظم الحسية . يتسق مع الدراسات التي أجريت مؤخرا تحديد الدور المركزي لل تغييرات جينية في التعلم و تكوين الذاكرة [ 66 ، 69 ] هذا الرأي . وظيفة للخطر من هذه الأنظمة التي تعتمد على الأكسدة والاختزال يمكن أن تسهم في أنواع من العجز في الوظيفة الإدراكية وحالات التأخير النمائية العصبية التي هي الأولية ل مرض التوحد .

يتم تعويض القيود المفروضة على توفر الجلوتاثيون في الدماغ جزئيا عن وجود آليات بديلة للحفاظ على القدرة المضادة للأكسدة ، بما في ذلك الاعتماد على زيادة selenoproteins . وقد وضعت الدماغ القدرة على الاحتفاظ السيلينيوم في ظل ظروف الندرة، حتى عندما تصبح الأنسجة الأخرى المنضب. ومع ذلك ، فإن الاعتماد على والاحتفاظ selenoproteins هي وسيلة كافية للحفاظ على دفاعات المضادة للأكسدة في ظل ظروف معينة ، مثل التعرض للزئبق . Selenoproteins حساسة بشكل رائع إلى تثبيط بواسطة الزئبق ، و الزئبق أي التي تخترق فإن الدماغ تتداخل مع إشارات الأكسدة وتعطيل تنظيم جينية طبيعية [ 70 ، 71] . جدا ملزم ضيق من الزئبق بواسطة selenoproteins ، وخصوصا ل selenoprotein P ، ويسهم في الإبقاء طويلة الأجل للزئبق في الدماغ وتراكمه عبر العمر، و اقترحت أن selenoprotein P ، والذي يحتوي على عشرة مخلفات سيلينسيستين ، تطورت إلى تلعب دورا محددة لحماية ضد سمية الزئبق [ 72] .

بالإضافة إلى تحويل HCY إلى MET ، MS ينفذ رد الفعل الثاني ، وتوفير مجموعات الميثيل لمستقبلات الدوبامين D4 ؛ مستقبلات D4 ، عندما يحفزه الدوبامين ، ونقل في وقت لاحق هذه المجموعات الميثيل إلى غشاء الفوسفورية - نشاطا فريدة من نوعها التي يقوم بها D4 الدوبامين مستقبلات [ 73] . وقد تم ربط المتغيرات الجينية من مستقبلات D4 ( مثل 7 - تكرار البديل ) إلى سلوك الجدة بحث و تمثل عوامل مخاطر مهمة لل اضطراب نقص الانتباه ( ADHD) [ 74 ] . على الرغم من أن دور الدوبامين في حفز مثيلة فوسفورية لا تزال غير مفهومة تماما ، ونحن أول من اقترح أنه يسهل الانتباه عن طريق تحوير وتيرة الشبكات العصبية ، وتعزيز تزامن هذه العمليات [ 75 ] ؛ أكد آخرون في وقت لاحق الدوبامين حفز مثيلة فوسفورية أن تشارك خطيرة في تزامن العصبية خلال الاهتمام [ 76 ] . كما D4 مستقبلات بوساطة مثيلة فوسفورية على الاطلاق يعتمدون على النشاط MS ، فمن وبالتالي تعتمد أيضا على EAAT3 ، أثار احتمال أن تكون ADHD قد تنطوي على انخفاض في النشاط MS الثانوية ل الاكسدة .

3.5. الأكسدة والاختزال و الاستجابة المناعية

في السنوات القليلة الماضية ، وقد تم توضيح دور غير مقدر من قبل ل تنظيم الأكسدة من الاستجابة المناعية ، التي تنطوي على قذف GSH من تنشيط الخلايا مستضد تقديم ( ناقلات الجنود المدرعة ، على سبيل المثال ، والخلايا الجذعية ، الضامة ، أو الخلايا B)، تليها الافراج عن السيستين ، ثم يتم تناولها من قبل الخلايا T [ 77 ] هذه العلاقة هو مماثل للعلاقة بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية هو موضح في الشكل 2 . امتصاص هذا السيستين بواسطة CD4 + الخلايا التائية السذاجة CD25 - المستجيب ( تيف ) يؤدي إلى تنشيط و الانتشار ، وذلك بالتعاون مع زيادة توليف الجلوتاثيون وعواقب جينية منه . الخلايا تيف المنشط الافراج عن السيتوكينات التي تجذب الخلايا الأخرى وتعزيز التهاب ، وكذلك تحفيز B تنشيط الخلايا و الأجسام المضادة إنتاج (خلايا T مساعد ) . ومع ذلك، فإن مدى تنشيط الخلايا تيف محدودة بسبب CD4 + CD25 + Foxp3 + الخلايا التائية التنظيمية ( Treg ) التي تتنافس مع الخلايا تيف ل السيستين خارج الخلية المتاحة، الاستجابات المناعية و المناعة الذاتية وبالتالي قمع [ 77 ] .

وإدراكا لهذا الوضع صفها حديثا من T تنظيم الخلية ، ونحن افترضنا أن EAAT3 قد يكون متورطا في امتصاص السيستين . لتقييم هذا الاحتمال ، استخدمنا QRT -PCR لتحديد ما إذا أعرب عن EAAT3 في الخلايا T الفئران و مقارنة مستوى التعبير في مجموعات فرعية الخلايا التائية ، وفصلها على أساس الحواتم السطح من خلال فرز الخلايا المغناطيسية . كما هو موضح في الشكل (3) ( أ) ، تم الكشف عن EAAT3 التعبير في الخلايا unseparated ، وكذلك في CD4 + و CD8 + الخلايا التائية و الخلايا B السكان ، وفقا لأعلى مستوى التعبير في CD4 + الخلايا. وأظهرت تحليلات أخرى الى ان التعبير عن EAAT3 من قبل خلايا Treg هو تقريبا شقين أعلى من ذلك في CD4 + الخلايا unseparated (الشكل 3 ( ب)) . وبالتالي ، EAAT3 التعبير من قبل خلايا المناعة يوفر آلية بالنسبة لهم لتولي السيستين بطريقة تنافسية ، وأعلى تعبير EAAT3 في Treg الخلايا قد تكمن وراء قدرة هذا فرعية خلية للحد من الاستجابة المناعية وتقييد المناعة الذاتية .
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

نسبة SAM / SAH تستجيب ل نشاط سينسيز ميثيونين (MS )، و حامض الفوليك ، و فيتامين B12 انزيم التي تعتمد على الحمض الاميني الذي يحول ( HCY ) إلى ميثيونين ( MET ) كجزء من دورة ميثيونين من الحامض (الشكل 2 ) . فيتامين B12 لها ( كوبالامين ) العامل المساعد يجعل MS النشاط حساسة للغاية لالاكسدة ، والتغيرات في حالة الأكسدة الخلوية ( تحولات نحو تخفيض أو المؤكسدة الشروط) هي قادرة على ممارسة آثار جينية عبر تأثيرها على MS ونسبة SAM / SAH . وإدراكا لهذا علاقة الأيضية ، اقترحنا سابقا " الأكسدة / مثيلة فرضية " من مرض التوحد ، وربط هذا الاضطراب النمائي العصبي إلى الاكسدة التي تسببها حالات التعرض أجنبي بيولوجيا [ 55 ] ، و الآن نطبق هذا المنظور لبرمجة جينية من GI و ظيفة المناعة .

190930.fig.002
الشكل 2 : مسارات الأكسدة والاختزال و مثيلة في الخلايا العصبية . الحمض الأميني السيستين و معدل منظم لل الجلوتاثيون ( GSH ) توليف و يتم توفير ذلك إما عن طريق امتصاص من السيستين نجمية المشتقة أو عن طريق transsulfuration من الحمض الاميني ( HCY ) . دورة ميثيونين من الحامض ( أسفل اليمين ) يعتمد على حد سواء الغذائية ميثيونين ( MET ) و remethylation من HCY بواسطة سينسيز ميثيونين . منذ تشكيل HCY من S- adenosylhomocysteine ​​( SAH) هو عكسها و SAH يمنع مثيلة ، وانخفاض النشاط سينسيز ميثيونين (على سبيل المثال ، والناجمة عن الإجهاد التأكسدي ) على حد سواء تقوي GSH التوليف و يمنع التفاعلات مثيلة . وهكذا، ترتبط ارتباطا وثيقا حالة الأكسدة والنشاط مثيلة . مستقبلات الدوبامين D4 ينفذ دورة الدوبامين في حفز الحامض الفسفوري الذي يعتمد كليا على سينسيز ميثيونين وبالتالي فهي حساسة ل الاكسدة أيضا . تعزيز عوامل النمو EAAT3 النشاط من خلال زيادة موقعها على سطح الخلية . هو تحول دون EAAT3 النشاط الاكسدة و الببتيدات الأفيونية المشتقة من المواد الغذائية.
خلال الاكسدة المرتبطة التهاب GI ، و النشاط EAAT3 ضعاف تقليل توافر السيستين لتخليق الجلوتاثيون ، مما يؤدي إلى زيادة مستويات ROS ، النشاط MS تقلص ، انخفاضا في نسبة SAM / SAH وانخفاض عالمي في قدرة مثيلة ، وتغيير نمط DNA و الحامض هيستون في الخلايا الظهارية . توزيع EAAT3 يوحي بأن هذه الاستجابة جينية التهاب التي يسببها سيكون الأبرز في الخلايا الجذعية سرداب من محطة الدقاق ، حيث أنها يمكن أن تؤثر على كل من الانتشار و ظيفة ظهارة GI . ومن الجدير بالذكر أن محطة الدقاق هو أيضا مكان الحرجة ل حمض الفوليك و فيتامين B12 امتصاص [ 56 ، 57 ] .

يتم توفير تغذية الرضع بعد الولادة الأكثر شيوعا إما عن طريق حليب الثدي أو الحليب البقري الإنسان . حليب الثدي البشري غنية نسبيا في الأحماض الأمينية المحتوية على الكبريت ، و اللبأ يحتوي على مستويات أعلى 2.5 أضعاف مقابل لبن ناضجة [ 58 ] . العثور على المقارنة بين مستويات السيستين البلازما في الرضع لمدة 12 أسبوعا من العمر مستويات أعلى بكثير لل رضاعة طبيعية مقابل الرضع الصيغة التي تغذيها [ 59 ] . وهكذا، يبدو الرضاعة الطبيعية لتوفير إمدادات متفوقة من المواد الخام الأساسية لتخليق من الجلوتاثيون المضادة للأكسدة . كما يرصد هذا المصدر من السيستين المتاحة، EAAT3 والعوامل التي تعدل نشاطها بمثابة المنظمين الحرجة من المدى الذي يمكن أن يمتص السيستين .

يحتوي حليب الثدي على عدد من عوامل النمو المختلفة ، بما في ذلك الذي يشبه الانسولين عامل النمو 1 (IGF -1) ، وعامل نمو البشرة ( صندوق تعديل العولمة الأوروبي ) ، عامل النمو البطاني الوعائي ( VEGF ) ، وعامل نمو الخلايا الكبدية ( HGF ) ، و تحويل عامل النمو - β1 β2 و ( TGF-β1/β2 ) ، من بين أمور أخرى [ 60 ، 61 ] . هذه العوامل تنشيط PI3 كيناز البروتين و mitogen تنشيط (MAP) كيناز مسارات إشارات لتحقيق نموها المعززة لل آثار ، والتي ترتبط مع زيادة النشاط الأيضي وزيادة في الإنتاج يصاحبه من ROS . ونحن في الآونة الأخيرة أظهرت قدرة IGF- 1 و عوامل النمو كيناز تفعيل PI3 أخرى لتحفيز EAAT3 بوساطة امتصاص السيستين في الخلايا العصبية مثقف الإنسان ، يرافقه زيادة في مستويات الجلوتاثيون ، وهو زيادة SAM / SAH نسبة ، وزيادة الحامض النووي [ 62 ] . HGF ، التي تعمل عبر الممر كيناز MAP ، ويزيد من التعبير عن اثنين من الانزيمات التي تحول إلى السيستين الجلوتاثيون [63 ] . وبالتالي ، عوامل النمو تعزيز توليف الجلوتاثيون عن طريق كلا زيادة امتصاص السيستين والآثار النسخي ، والآثار الموافق على المدى القصير و على المدى الطويل ، على التوالي . هذه الملاحظات تعني أن عوامل النمو لبن الأم المشتقة يمكن أن تحفز امتصاص السيستين و زيادة GSH في ظهارة GI ، تتزامن مع الشروع في عملية الهضم بعد الولادة . إلى أي مدى يتم توفير الموارد المضادة للأكسدة (أي ، السيستين و GSH ) متاحة ل بقية الجسم يعتمد على كفاءة هذه العملية .

حليب الثدي البشري هو أيضا غنية في السيلينيوم ، و الأطفال الذين يرضعون الثدي لديهم مستويات أعلى من السيلينيوم الرضع الصيغة التي تغذيها [ 64 ] . وهناك نسبة كبيرة (تصل إلى 30 ٪ ) من السيلينيوم حليب الثدي هو في شكل من الجلوتاثيون ( غبكس ) ، والذي هو تحلل ل سيلينسيستين أثناء عملية الهضم . أهمية النشاط غبكس في حليب الثدي قد يكون لمكافحة الأكسدة، و خصوصا من الضعفاء أحماض أوميغا 3 الدهنية . ومع ذلك ، يبدو أن غبكس تمثل أيضا مستودعا هاما للتسليم من السيلينيوم إلى الرضيع النامية. بوصفها التناظرية الهيكلية لل السيستين ، ويمكن أيضا لبن الأم المستمدة سيلينسيستين يتم نقلها بواسطة EAAT3 ويساهم في القدرة المضادة للأكسدة وحالة الأكسدة [ 65 ] .

كنشاط MS ونسبة SAM / SAH تستجيب ل حالة الأكسدة ، فمن المعقول أن تقترح أن الانتقال إلى ما بعد الولادة التغذية مستقلة يرتبط مع الاستجابات جينية و أن عامل النمو تحفيز امتصاص السيستين هو الحدث الرئيسي في هذا التحول ، ونحن استدعاء برمجة جينية بعد الولادة أو PEP . على الرغم من أن PEP هي عملية مستمرة على مستوى الجسم التي تؤثر على التنمية في جميع الأنسجة ، ولكن نقترح على وجه التحديد أن الجهاز الهضمي تلعب دورا هاما كمصدر فريد من الدعم الغذائي لعملية التمثيل الغذائي ، و التي توفر الموارد المضادة للأكسدة هو المحدد الحاسم لل مستوى النشاط الأيضي التي يمكن أن تتحقق من دون أضرار الخلوية . تنظيم جينية في التعبير الجيني يوفر آلية الجزيئية التي ل حالة وظيفية من الجهاز الهضمي يمكن أن تكون مطابقة لمستوى الجارية من النشاط الأيضي . وبعبارة أخرى ، يجب أن يقابل العرض من مضادات الأكسدة للطلب على مضادات الأكسدة ، ومعدل النمو بعد الولادة و التنمية يجب أن تكون مقيدة بحيث لا يتجاوز العرض المقدمة من الجهاز الهضمي .

واضطراب التنموية التي ذكرت توافر GSH على أن تخفض بنسبة 40٪ تقريبا ، ويمكن الاطلاع التوحد و متلازمة الناجمة عن اختلال التوازن بين العرض والطلب المضادة للأكسدة ، أساسا ، حالة من الاكسدة التي يقطع العادية استنادا epigenetically برنامج التنمية. في حالة عدم وجود دراسة مستقبلية على نطاق واسع ، فإنه من غير الممكن تحديد ما إذا كان العجز GSH التوحد المصاحب موجودا منذ الولادة أو بعد الولادة تبدأ خلال التنمية . إن الحالة الأولى من المرجح أن تعكس عجز الأمهات كبيرة في الموارد المضادة للأكسدة ، و النتيجة أن مستويات البلازما من GSH ونسبة SAM / SAH و انخفضت بشكل ملحوظ في أمهات الأطفال المصابين بالتوحد [ 36] يتفق مع مثل هذا الاحتمال . تحت السيناريو الأخير ، الخلل قد تتطور بطريقة تدريجية خلال تطوير ما بعد الولادة إذا تصاعد النشاط الأيضي والإنتاج ROS فاق قدرة الجهاز الهضمي على توفير ما يكفي من مضادات الأكسدة ، و تثبيط EAAT3 بوساطة امتصاص السيستين في استجابة لتطوير الاكسدة شأنه أيضا تفاقم هذه الدورة ذاتي التعزيز . يمكن التعرض لعوامل ما بعد الولادة التي تتداخل مع القدرة المضادة للأكسدة ، بما فيها الزئبق والرصاص و المبيدات الحشرية، و الاكسيوبيوتك أخرى، تحول التوازن الأكسدة بما فيه الكفاية لبدء انحسار النمو الثانوي إلى ضعف مثيلة وعواقبه جينية .

الميكروبات داخل الجهاز الهضمي التنافس على موارد المغذيات بطريقة تكافلية عادة، ولكن يمكن أن يتدخل dysbiosis عندما تم تهجير مجموعة عادية من الكائنات الحية أو منحرفة . GI اختلال وظيفي، وهو أمر شائع في مرض التوحد [ 8-12 ] ، قد تترافق مع فشل ظهارة GI على امتصاص العناصر الغذائية المضادة للأكسدة ، مثل السيستين أو سيلينسيستين . زيادة توافر هذه المواد الغذائية المضادة للأكسدة حاسمة ل الميكروبات المعوية قد يشجع نمو الكائنات الدقيقة محدود سابقا ، في حين تناقص نمو الآخرين . وبمجرد إنشاء ، فإن السكان الميكروبية dysbiotic تقليل توافر العناصر الغذائية المضادة للأكسدة ل امتصاص عن طريق زيادة المنافسة مع المضيف ، مما يديم العجز المضادة للأكسدة .

أهمية PEP تختلف من خلية و أنواع الأنسجة ، وهذا يتوقف على مدى النضج النمائي للخلايا و أجهزة محددة عند الولادة . تأخير تطوير الشبكات العصبية المحددة (على سبيل المثال ، اللحاء و قرن آمون ) حتى بعد الولادة يسمح برامجها على أن تسترشد الخبرة، وعلى النقيض من الشبكات الأخرى (على سبيل المثال ، المراكز التنفسية الدماغ ) التي يجب أن تعمل فورا عند الولادة . في الواقع ، وميزات فريدة من الدماغ البشري تسمح PEP يمكن استغلالها بشكل حيوي في مختلف مراحل العمر ، وتوفير القدرة على الذاكرة [ 66 ] . بطريقة مماثلة ، هو ضبط النفس نضوج الجهاز المناعي حتى الولادة ، وذلك لتحسين استجابتها ل حالات التعرض البيئي ، بينما في نفس الوقت التقليل من قدرتها على المناعة الذاتية . في حين أن هذا المنظور يشمل ثالوث المجالات أعراض العصبية ، المناعي ، و الجهاز الهضمي في مرض التوحد ، قد بروز كل عنصر تختلف بين الأفراد ، مما يعكس ، في جزء منه ، والاختلافات الوراثية في التعرض لل الاكسدة و ضعف مثيلة .

3.4 . اشارة الأكسدة في الدماغ البشري

وكما ذكر سابقا ، وتوافر السيستين يقتصر لتخليق الجلوتاثيون . ومع ذلك ، فإن مستوى السيستين في السائل النخاعي (CSF ) هي العاشرة واحد فقط على مستوى في الدم [67 ] ، وهذا يعني أن المواد الخام لصنع المواد المضادة للاكسدة هي ندرة بكثير في الدماغ . في الواقع ، ومستوى الجلوتاثيون في الخلايا العصبية هو أدنى المبلغة عن أي نوع من الخلايا [25 ] ، على الرغم من حقيقة أن الدماغ يستخدم الأكسجين بمعدل أعلى عشر مرات من الأنسجة الأخرى . كما هو موضح في الشكل 2 ، الخلايا العصبية الحصول على السيستين الخاصة بهم من الخلايا النجمية المجاورة ، التي تفرز GSH أن يتم تقسيم لاحقا وصولا الى السيستين ، وهو بعد ذلك متاحة لل امتصاص بواسطة الخلايا العصبية ، وهذا يتوقف على مستوى EAAT3 النشاط، التي تسيطر عليها عوامل النمو . عوامل النمو الاستفادة من حالة الأكسدة لتنظيم وظيفة الخلايا العصبية عن طريق إشراك المتوسطة من MS ، شكلا من أشكال " إشارات الأكسدة . " من خلال السماح لمزيد من السيستين في الخلايا وزيادة توليف الجلوتاثيون ، ونمو عوامل زيادة MS النشاط وزيادة الحامض النووي . هذه الزيادات في النشاط MS والحمض النووي يؤدي إلى تغيرات جينية مثيلة في التعبير الجيني وكذلك العديد من التأثيرات الأيضية الأخرى من خلال > 200 ردود فعل مثيلة ، جميع المتضررين من نسبة SAM / SAH . الزيادة في مستوى مضادات الأكسدة يسمح أيضا الخلايا ل بأمان زيادة عملية الأيض لديهم التأكسدي ( وهذا هو، نشاطهم الميتوكوندريا )، و الزيادة الناتجة في ATP يدعم مستوى أعلى من نشاط الخلايا العصبية . وبهذه الطريقة ، مما يشير الأكسدة ينظم ليس فقط التعبير الجيني ولكن يتحكم أيضا في مستوى وظيفة الخلايا العصبية .

والسمة الثانية الدماغ المحددة التي تقوي إشارات الأكسدة وجود قيود محددة في الدماغ مستوى النشاط transsulfuration ، الذي يقيد تحويل HCY إلى السيستين [ 68 ] . تساهم هذه الميزة الفريدة لمستوى الجلوتاثيون منخفضة في الخلايا العصبية ، مما يجعلها أكثر استجابة ل عامل النمو التي يسببها EAAT3 التنشيط. جنبا إلى جنب مع محدودية توافر السيستين خارج الخلية ، وهذا يجعل تنظيم جينية ديناميكية استثنائية . جنبا إلى جنب مع العواقب التي تعتمد على مثيلة أخرى من إشارات الأكسدة ، وطبيعة طويلة الأجل من آثار جينية يمنح الخلايا العصبية مع القدرة على خلق " ذكريات الأيض " التي يتم تنسيقها مع الخبرة عن طريق إدخال النظم الحسية . يتسق مع الدراسات التي أجريت مؤخرا تحديد الدور المركزي لل تغييرات جينية في التعلم و تكوين الذاكرة [ 66 ، 69 ] هذا الرأي . وظيفة للخطر من هذه الأنظمة التي تعتمد على الأكسدة والاختزال يمكن أن تسهم في أنواع من العجز في الوظيفة الإدراكية وحالات التأخير النمائية العصبية التي هي الأولية ل مرض التوحد .

يتم تعويض القيود المفروضة على توفر الجلوتاثيون في الدماغ جزئيا عن وجود آليات بديلة للحفاظ على القدرة المضادة للأكسدة ، بما في ذلك الاعتماد على زيادة selenoproteins . وقد وضعت الدماغ القدرة على الاحتفاظ السيلينيوم في ظل ظروف الندرة، حتى عندما تصبح الأنسجة الأخرى المنضب. ومع ذلك ، فإن الاعتماد على والاحتفاظ selenoproteins هي وسيلة كافية للحفاظ على دفاعات المضادة للأكسدة في ظل ظروف معينة ، مثل التعرض للزئبق . Selenoproteins حساسة بشكل رائع إلى تثبيط بواسطة الزئبق ، و الزئبق أي التي تخترق فإن الدماغ تتداخل مع إشارات الأكسدة وتعطيل تنظيم جينية طبيعية [ 70 ، 71] . جدا ملزم ضيق من الزئبق بواسطة selenoproteins ، وخصوصا ل selenoprotein P ، ويسهم في الإبقاء طويلة الأجل للزئبق في الدماغ وتراكمه عبر العمر، و اقترحت أن selenoprotein P ، والذي يحتوي على عشرة مخلفات سيلينسيستين ، تطورت إلى تلعب دورا محددة لحماية ضد سمية الزئبق [ 72] .

بالإضافة إلى تحويل HCY إلى MET ، MS ينفذ رد الفعل الثاني ، وتوفير مجموعات الميثيل لمستقبلات الدوبامين D4 ؛ مستقبلات D4 ، عندما يحفزه الدوبامين ، ونقل في وقت لاحق هذه المجموعات الميثيل إلى غشاء الفوسفورية - نشاطا فريدة من نوعها التي يقوم بها D4 الدوبامين مستقبلات [ 73] . وقد تم ربط المتغيرات الجينية من مستقبلات D4 ( مثل 7 - تكرار البديل ) إلى سلوك الجدة بحث و تمثل عوامل مخاطر مهمة لل اضطراب نقص الانتباه ( ADHD) [ 74 ] . على الرغم من أن دور الدوبامين في حفز مثيلة فوسفورية لا تزال غير مفهومة تماما ، ونحن أول من اقترح أنه يسهل الانتباه عن طريق تحوير وتيرة الشبكات العصبية ، وتعزيز تزامن هذه العمليات [ 75 ] ؛ أكد آخرون في وقت لاحق الدوبامين حفز مثيلة فوسفورية أن تشارك خطيرة في تزامن العصبية خلال الاهتمام [ 76 ] . كما D4 مستقبلات بوساطة مثيلة فوسفورية على الاطلاق يعتمدون على النشاط MS ، فمن وبالتالي تعتمد أيضا على EAAT3 ، أثار احتمال أن تكون ADHD قد تنطوي على انخفاض في النشاط MS الثانوية ل الاكسدة .

3.5. الأكسدة والاختزال و الاستجابة المناعية

في السنوات القليلة الماضية ، وقد تم توضيح دور غير مقدر من قبل ل تنظيم الأكسدة من الاستجابة المناعية ، التي تنطوي على قذف GSH من تنشيط الخلايا مستضد تقديم ( ناقلات الجنود المدرعة ، على سبيل المثال ، والخلايا الجذعية ، الضامة ، أو الخلايا B)، تليها الافراج عن السيستين ، ثم يتم تناولها من قبل الخلايا T [ 77 ] هذه العلاقة هو مماثل للعلاقة بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية هو موضح في الشكل 2 . امتصاص هذا السيستين بواسطة CD4 + الخلايا التائية السذاجة CD25 - المستجيب ( تيف ) يؤدي إلى تنشيط و الانتشار ، وذلك بالتعاون مع زيادة توليف الجلوتاثيون وعواقب جينية منه . الخلايا تيف المنشط الافراج عن السيتوكينات التي تجذب الخلايا الأخرى وتعزيز التهاب ، وكذلك تحفيز B تنشيط الخلايا و الأجسام المضادة إنتاج (خلايا T مساعد ) . ومع ذلك، فإن مدى تنشيط الخلايا تيف محدودة بسبب CD4 + CD25 + Foxp3 + الخلايا التائية التنظيمية ( Treg ) التي تتنافس مع الخلايا تيف ل السيستين خارج الخلية المتاحة، الاستجابات المناعية و المناعة الذاتية وبالتالي قمع [ 77 ] .

وإدراكا لهذا الوضع صفها حديثا من T تنظيم الخلية ، ونحن افترضنا أن EAAT3 قد يكون متورطا في امتصاص السيستين . لتقييم هذا الاحتمال ، استخدمنا QRT -PCR لتحديد ما إذا أعرب عن EAAT3 في الخلايا T الفئران و مقارنة مستوى التعبير في مجموعات فرعية الخلايا التائية ، وفصلها على أساس الحواتم السطح من خلال فرز الخلايا المغناطيسية . كما هو موضح في الشكل (3) ( أ) ، تم الكشف عن EAAT3 التعبير في الخلايا unseparated ، وكذلك في CD4 + و CD8 + الخلايا التائية و الخلايا B السكان ، وفقا لأعلى مستوى التعبير في CD4 + الخلايا. وأظهرت تحليلات أخرى الى ان التعبير عن EAAT3 من قبل خلايا Treg هو تقريبا شقين أعلى من ذلك في CD4 + الخلايا unseparated (الشكل 3 ( ب)) . وبالتالي ، EAAT3 التعبير من قبل خلايا المناعة يوفر آلية بالنسبة لهم لتولي السيستين بطريقة تنافسية ، وأعلى تعبير EAAT3 في Treg الخلايا قد تكمن وراء قدرة هذا فرعية خلية للحد من الاستجابة المناعية وتقييد المناعة الذاتية .
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

3.5. الأكسدة والاختزال والاستجابة المناعية

في السنوات القليلة الماضية، وقد تم توضيح دور غير مقدر من قبل لتنظيم الأكسدة من الاستجابة المناعية، التي تنطوي على قذف GSH من تنشيط الخلايا مستضد تقديم (ناقلات الجنود المدرعة، على سبيل المثال، والخلايا الجذعية، الضامة، أو الخلايا B)، تليها الافراج عن السيستين، ثم يتم تناولها من قبل الخلايا T [77] هذه العلاقة هو مماثل للعلاقة بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية هو موضح في الشكل 2. امتصاص هذا السيستين بواسطة CD4 + الخلايا التائية السذاجة CD25-المستجيب (تيف) يؤدي إلى تنشيط والانتشار، وذلك بالتعاون مع زيادة توليف الجلوتاثيون وعواقب جينية منه. الخلايا تيف المنشط الافراج عن السيتوكينات التي تجذب الخلايا الأخرى وتعزيز التهاب، وكذلك تحفيز B تنشيط الخلايا والأجسام المضادة إنتاج (خلايا T مساعد). ومع ذلك، فإن مدى تنشيط الخلايا تيف محدودة بسبب CD4 + CD25 + Foxp3 + الخلايا التائية التنظيمية (Treg) التي تتنافس مع الخلايا تيف لالسيستين خارج الخلية المتاحة، الاستجابات المناعية والمناعة الذاتية وبالتالي قمع [77].

وإدراكا لهذا الوضع صفها حديثا من T تنظيم الخلية، ونحن افترضنا أن EAAT3 قد يكون متورطا في امتصاص السيستين. لتقييم هذا الاحتمال، استخدمنا QRT-PCR لتحديد ما إذا أعرب عن EAAT3 في الخلايا T الفئران ومقارنة مستوى التعبير في مجموعات فرعية الخلايا التائية، وفصلها على أساس الحواتم السطح من خلال فرز الخلايا المغناطيسية. كما هو موضح في الشكل (3) (أ)، تم الكشف عن EAAT3 التعبير في الخلايا unseparated، وكذلك في CD4 + و CD8 + الخلايا التائية والخلايا B السكان، وفقا لأعلى مستوى التعبير في CD4 + الخلايا. وأظهرت تحليلات أخرى الى ان التعبير عن EAAT3 من قبل خلايا Treg هو تقريبا شقين أعلى من ذلك في CD4 + الخلايا unseparated (الشكل 3 (ب)). وبالتالي، EAAT3 التعبير من قبل خلايا المناعة يوفر آلية بالنسبة لهم لتولي السيستين بطريقة تنافسية، وأعلى تعبير EAAT3 في Treg الخلايا قد تكمن وراء قدرة هذا فرعية خلية للحد من الاستجابة المناعية وتقييد المناعة الذاتية.

fig3
الشكل 3: التعبير عن EAAT3 في مجموعات فرعية اللمفاويات الفئران. تم فصل الطحال واللمف الخلايا الليمفاوية عقدة المستمدة من خلال فرز الخلايا المغناطيسية، تليها تحليل QRT-PCR لEAAT3 (EAAC1) التعبير. (أ) كان أعلى بكثير EAAT3 التعبير () في CD4 + الخلايا التائية بالمقارنة مع الخلايا الليمفاوية unseparated (UNSEP)، CD8 + الخلايا التائية، أو خلايا B. (ب) كان أعلى بكثير EAAT3 التعبير () في FoxP3 + Treg الخلايا.
وSJL / J سلالة من الفئران واستخدمت على نطاق واسع كنموذج لالمناعة الذاتية، ولكن هذه الفئران أيضا يحمل العجز في GSH، مماثلة لتلك الواردة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. في SJL / J الفئران، ويرجع ذلك إلى حدوث طفرات في الانزيمات التي توليف الجلوتاثيون العجز، والعوامل الكامنة وراء العجز GSH في التوحد غير معروفة حتى الآن. في دراسة سابقة، ونحن أظهرت أن مركب ثيول التفاعل الثيمروسال ضعف النمو الناجم، وكذلك الآثار العصبية النمائية والكيميائية العصبية في SJL / J الفئران، ولكن ليس في C57BL6 / J الفئران، بما في ذلك مستويات الدماغ upregulated من EAAT3 [21]. لمزيد من تميز دور حالة الأكسدة ومثيلة في المناعة الذاتية، قمنا بقياس مستويات الجلوتاثيون على حد سواء والنشاط MS في الكبد والدماغ عن السيطرة والمعالجة الثيمروسال-SJL / J الفئران، بالمقارنة مع C57BL6 / J الفئران. وكانت مستويات الجلوتاثيون أقل بكثير في كل من الكبد والمخ من SJL / J بالمقارنة مع المستويات التي وجدت في C57BL6 / J الفئران، لكنها لم تختلف بوصفها وظيفة من العلاج الثيمروسال في أي سلالة (الشكل 4). وكان النشاط سينسيز ميثيونين أيضا أقل من ذلك بكثير في SJL / J مقابل C57BL6 / J الفئران، ولكن لا تختلف في معاملة الحيوانات الثيمروسال-(الشكل 5). هذه النتائج تؤكد وقوع GSH منخفضة في المناعة الذاتية المعرضة للSJL / J سلالة، جنبا إلى جنب مع الرواية وجدت أن النشاط MS يتم تخفيض، على الرغم من أن تعرض الرضع لالثيمروسال لم يغير هذه الميزات. وكان التعبير عن EAAT3 أقل من ذلك بكثير في CD4 + T-الخلايا من SJL / J الفئران مقابل C57BL6 / J الفئران، مما يشير إلى أن يرتبط المناعة الذاتية مع قدرة ضعف لامتصاص السيستين (الشكل 6). توفر هذه النتائج معا لدعم أدوار الاكسدة وضعف مثيلة في المناعة الذاتية.

190930.fig.004
الشكل 4: مستويات الجلوتاثيون في القشرة الأمامية من SJL / J وC57BL6 / J الفئران مع أو من دون علاج الثيمروسال. وكانت مستويات الجلوتاثيون أقل بكثير () في اللحاء من SJL / J الفئران المعرضة للالمناعة الذاتية مقارنة C57BL6 / J الفئران سلالة. لم تتأثر مستويات الجلوتاثيون عن طريق العلاج الثيمروسال.
190930.fig.005
الرقم 5: النشاط سينسيز الميثيونين في قشرة من SJL / J وC57BL6 / J الفئران مع أو من دون علاج الثيمروسال. وقد تم قياس النشاط سينسيز ميثيونين في وجود إما methylcobalamin (MethylB12) أو هيدروكسوبالامين (HydroxoB12). وكان آخر أقل بكثير في SJL / J الفئران المعرضة للالمناعة الذاتية مقارنة C57BL6 / J سلالة، بغض النظر عن العلاج الثيمروسال. وكان النشاط العالي في وجود methylcobalamin. * مقارنة C57BL6 / J المجموعة **، مقارنة C57BL6 مجموعة / J.
190930.fig.006
الشكل (6): التعبير عن EAAT3 في CD4 + T-الخلايا من C57BL6 / J وSJL / J الفئران. تم فصل الطحال واللمف الخلايا الليمفاوية عقدة المستمدة من خلال نظام مراقبة الأصول الميدانية تحليل الفرز الخلية، يليها تحليل QRT-PCR لEAAT3 (EAAC1) التعبير. كان EAAT3 التعبير أعلى بكثير في CD4 + T-الخلايا من C57BL6 / الفئران المعرضة للمقابل المناعة الذاتية SJL / J الفئران (J).
وقد تم توثيق وظيفة المناعة غير طبيعي، بما في ذلك، ولكن ليس على سبيل الحصر، زيادة المناعة الذاتية، وعلى نطاق واسع في التوحد. ذات أهمية خاصة هي الأجسام المضادة التي تستهدف الخلايا العصبية في الدماغ والبروتينات [2، 3، 5]، وكذلك الأجسام المضادة التي تستهدف مستقبلات حمض الفوليك [78-80]. تم ربط هذا الأخير في البداية إلى نادرة نسبيا الدماغي متلازمة نقص حمض الفوليك [78] ولكن تم العثور مؤخرا ليكون حاضرا في نسبة عالية (75٪) من الموضوعات المصابين بالتوحد [80]، واتباع نظام غذائي خال من الكازين انخفاض كبير في مستوى تعميم من الأجسام المضادة لمستقبلات المضادة للحامض الفوليك [79]. وذكر عدد من تعميم خلايا Treg أن تكون أقل من ذلك بكثير في المواضيع المصابين بالتوحد، مع 73٪ تظهر مستويات منخفضة بشكل غير طبيعي [4]. وكان الانخفاض خلية Treg أكثر وضوحا في الحالات الأكثر شدة، وكذلك بين الأفراد مع مظاهر الحساسية مثل الربو والتهاب الجلد التأتبي. على الرغم من أن الموضوعات التوحد مع الخلايا Treg منخفضة لم تظهر علامات سريرية أو المستندة إلى مختبر المناعة الذاتية (التهاب المفاصل أو ألم مفصلي، وارتفاع سرعة الترسيب، أو نقص الكريات البيض)، وكان تردد من المناعة الذاتية العالي في أسرهم. وجد نفس الباحثين علامات مرتفعة من الإجهاد التأكسدي (زيادة البلازما F2-isoprostane و / أو انخفاض النشاط غبكس) في 89٪ من الموضوعات التوحد والأدلة من الأجسام المضادة antineuronal في 55٪، مما يؤدي بهم تشير إلى وجود صلة بين الاكسدة والمناعة الذاتية [5 ]. والجدير بالذكر أن التعبير عن Foxp3، عامل النسخ الذي يحدد الخلايا Treg، وينظم epigenetically، مع زيادة التعبير عندما ينخفض ​​الحامض النووي [81]، ومستويات مرتفعة خلية Treg في الذكور، ولكن ليس أنثى، والفئران SJL [82]. كما هو موضح في الشكل 7، وتشير هذه الملاحظات أن المناعة الذاتية في مرض التوحد قد تكون ذات صلة إلى التهاب في اللفائفي القاصي، حيث انخفضت قيمتها من النشاط EAAT3 في الخلايا Treg يمكن أن يؤدي إلى تشكيل الأجسام المضادة الموجهة ضد مستقبلات حمض الفوليك.

190930.fig.007
الرقم 7: سيستين وامتصاص سيلينسيستين في محطة الدقاق ينظم المناعة الذاتية. EAAT3 نقل السيستين حمية المشتقة (CYS) وسيلينسيستين (SEL-CYS) في الخلايا الظهارية GI في محطة الدقاق. داخل الخلية، يتم توجيه السيستين إلى GSH التوليف ويتم تضمينها في سيلينسيستين selenoproteins، التي تحافظ على GSH في حالته مخفضة. وينظم EAAT3 آخر بفعل عوامل متعددة، بما في ذلك الوضع داخل الخلايا الأكسدة، التي تعتمد على النسخ Nrf2، إزفاء التي تعتمد على النمو عامل إلى سطح الخلية، والتأثيرات المثبطة للالكازين والببتيدات الأفيونية المشتقة من الغلوتين. توافر النظامية من السيستين وGSH يعتمد على هذه الأحداث محطة الدقاق، وكذلك البيئة المحلية المخاطية. الخلايا المناعية في محطة الدقاق يمكن أن تكون مصدرا للأضداد ذاتية، بما في ذلك مستقبلات المضادة للحامض الفوليك (FR) الأجسام المضادة، والتي توجد بشكل شائع في المواضيع مع مرض التوحد [80]. تحت ظروف الإجهاد التأكسدي، ويضعف امتصاص EAAT3 بوساطة من السيستين من قبل خلايا Treg، مما يحد من قمعها من CD4 + الخلايا التائية السذاجة، وزيادة الاستجابات الذاتية لمستضدات تقديم محليا، مثل مستقبلات حمض الفوليك.
4. الاستنتاجات

بروز العصبية، GI، وأعراض المناعة في مرض التوحد يشير إلى وجود آلية مشتركة من التقلبات التي قد تتصل العجز الكبير في الخزانات النظامية من الجلوتاثيون المضادة للأكسدة التي أعلن عنها في هذا اضطراب النمو العصبي. ويقترح امتصاص GI ضعف من السيستين، والسلائف GSH الأساسية، باعتبارها عاملا حاسما في التسبب في هذا الثالوث من أعراض، حيث انخفاض توافر السيستين يؤدي إلى حالة من الإجهاد التأكسدي المحلية والنظامية، وتعطيل لاحقة من تنظيم جينية طبيعية من الجين التعبير. في بعض الحالات، قد حد من ضعف امتصاص السيستين تكون شديدة بما فيه الكفاية ليؤدي إلى التهاب GI العلني، بينما في حالات أخرى التقييد قد يغير فقط تطوير المناعي و / أو العصبية وظيفة. الوعي بالصلة القائمة على الأكسدة والاختزال بين GI، والدماغ، والجهاز المناعي يساعد على إلقاء الضوء على عدد من الأمراض التي قد تعكس أدوار بالغة الأهمية للعدوى وPEP أصول. في الواقع، والاستجابات التكيفية جينية للتغيرات في حالة الأكسدة من المرجح أن تلعب دورا حاسما في الأمراض الناشئة عبر العمر، وخصوصا تلك التي يمكن أن تعزى إلى التعرض للعوامل البيئية التي تتداخل مع التوازن المضادة للأكسدة.

اعتراف

وأيد هذا التقرير في جزء من منحة بحثية من SafeMinds إلى R DETH.

المراجع

P. أشووود، A. أنتوني، F. تورانت، وAJ يكفيلد، "عفوية المخاطية محات خلوى الخلايا اللمفاوية في الأطفال الذين يعانون من التوحد والأعراض المعدية المعوية: تنشيط جهاز المناعة المخاطية وتخفيض عداد التنظيمية انترلوكين 10"، مجلة علم المناعة السريرية، المجلد. 24، لا. 6، ص 664-673، 2004. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
CA باردو، DL فارغاس، وAW زيمرمان، "حصانة، دبق عصبي وneuroinflammation في التوحد،" المجلة الدولية للطب النفسي، المجلد. 17، لا. 6، ص 485-495، 2005. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
P. جوينز وJ. فان دي المياه، "دور الجهاز المناعي في علم الأحياء من مرض التوحد،" الرأي الحالي في علم الأعصاب، المجلد. 23، لا. 2، ص 111-117، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
GA مصطفى، عبد الرحمن شهاب، وNR فؤاد، "التردد من CD4 + CD25 ارتفاع الخلايا التائية التنظيمية في الدم المحيطي من الأطفال المصريين يعانون من مرض التوحد،" مجلة طب الأعصاب للأطفال، المجلد. 25، لا. 3، ص 328-335، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
GA مصطفى، ES الحديدى، DH Hewedi، وMM عبده، "الاكسدة في الأطفال المصريين يعانون من مرض التوحد: يتعلق المناعة الذاتية"، مجلة علم المناعة العصبية، المجلد. 219، لا. 1-2، ص 114-118، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
C. Onore، M. Careaga، وP. أشووود، "دور الخلل المناعي في الفيزيولوجيا المرضية لمرض التوحد،" الدماغ والسلوك والحصانة، المجلد. 26، لا. 3، ص 383-392، 2012. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DA روسينول وRE فري، "استعراض اتجاهات البحوث في تشوهات الفسيولوجية في اضطرابات طيف التوحد: التقلبات المناعة، والتهاب، الاكسدة، ضعف الميتوكوندريا والتعرض السموم البيئية،" الطب النفسي الجزيئي، المجلد. 17، لا. 4، ص 389-401، 2012. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
H. Jyonouchi، L. قنغ، DL Streck، وGA Toruner، "الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد (ASD) الذين يظهرون الجهاز الهضمي (GI) الأعراض المزمنة وتذبذب ملحوظ من أعراض سلوكية متميزة يحمل تشوهات المناعة الفطرية وملامح النسخي من الدم المحيطي ( PB) وحيدات، "مجلة علم المناعة العصبية، المجلد. 238، ص 73-80، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
BL وليامز، M. Hornig، T. Buie وآخرون، "ضعف الهضم الكربوهيدرات والنقل وdysbiosis المخاطية في الأمعاء من الأطفال الذين يعانون من التوحد واضطرابات الجهاز الهضمي،" بلوس وان، المجلد. 6، لا. 9، معرف المقالة e24585، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
T. Buie، GJ فوكس الثالث، GT فوروتا وآخرون، "توصيات لتقييم وعلاج مشاكل في الجهاز الهضمي شيوعا في الأطفال مع أي إس دي إس"، طب الأطفال، المجلد. 125، لا. 1، ص S19-S29، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
T. Buie، DB كامبل، GJ فوكس وآخرون، "التقييم والتشخيص، والعلاج من اضطرابات الجهاز الهضمي في الأفراد مع أي إس دي إس: تقرير إجماع." طب الأطفال، المجلد. 125، لا. 1، ص S1-S18، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
RN نيكولوف، KE Bearss، J. Lettinga وآخرون، "أعراض الجهاز الهضمي في عينة من الأطفال الذين يعانون من اضطرابات النمو المتفشي"، مجلة التوحد واضطرابات النمو، المجلد. 39، لا. 3، ص 405-413، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
AP فاينبيرغ، "علم التخلق في بؤرة الطب الحديث،" مجلة الجمعية الطبية الأمريكية، المجلد. 299، لا. 11، ص 1345-1350، 2008. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JM لاسال وDH ياسوي، "تطور دور MeCP2 في متلازمة ريت والتوحد،" Epigenomics، المجلد. 1، ص 119-130، 2009.
Y. ناتسومي-Kitatani، M. شيجا، وH. Mamitsuka، "التكامل على نطاق الجينوم على عوامل النسخ، أستلة هيستون والتعبير الجيني يكشف الجينات بس التنظيم من قبل أنماط تعديل هيستون،" بلوس وان، المجلد. 6، لا. 7، معرف المقالة e22281، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
MK سكينر وC. غيريرو-Bosagna، "اشارات البيئة وعلم التخلق transgenerational،" Epigenomics، المجلد. 1، ص 111-117، 2009.
F. بيريرا وJ. Herbstman، "التعرض قبل الولادة البيئية، علم التخلق، والمرض،" علم السموم الإنجابية، المجلد. 31، لا. 3، ص 363-373، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
R. الفيل وMF فراجا، "علم التخلق والبيئة: أنماط وآثار الناشئة،" طبيعة مراجعات علم الوراثة، المجلد. 13، ص 97-109، 2012.
Z. هوشبرج، R. الفيل، M. كونستانسيا وآخرون، "صحة الطفل، اللدونة التنموية، والبرمجة جينية،" مراجعات الغدد الصماء، المجلد. 32، لا. 2، ص 159-224، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JM لاسال، "A الجيني نقطة من رأي على العوامل البيئية التي تؤثر على الدماغ methylome الإنسان،" علم التخلق، المجلد. 6، لا. 7، ص 862-869، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
M. Hornig، D. عجزا، وWI يبكين، "آثار عصبية للالثيمروسال بعد الولادة هي سلالة الماوس يتوقف،" الطب النفسي الجزيئي، المجلد. 9، لا. 9، ص 833-845، 2004. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
MI والى، KK Kharbanda، وRC DETH، "الإيثانول يقلل من الجلوتاثيون في الكبد والدماغ الفئران ويمنع سينسيز ميثيونين في الطريقة التي تعتمد على كوبالامين،" إدمان الكحول، المجلد. 35، لا. 2، ص 277-283، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DP جونز وYM الذهاب، "التقسيم الأكسدة والإجهاد الخلوية،" مرض السكري والبدانة والأيض، المجلد. 12، لا. 2، ص 116-125، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
ESJ Arnér وA. هولمغرين، "الوظائف الفسيولوجية للthioredoxin وthioredoxin اختزال،" المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية، المجلد. 267، لا. 20، ص 6102-6109، 2000. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
فيصل القاسم شافر وGR بوتنر، "البيئة الأكسدة للخلية كما ينظر اليها من خلال الدولة الأكسدة من ثاني كبريتيد / الجلوتاثيون الجلوتاثيون زوجين،" علم الأحياء الراديكالية الحرة، والطب، المجلد. 30، لا. 11، ص 1191-1212، 2001. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
X. الشمس، AY شيه، HC Johannssen، H. إرب، P. لى، وTH ميرفي، "التصوير ثنائي الفوتون من مستويات الجلوتاثيون في الدماغ سليمة يشير عززت التخزين المؤقت الأكسدة والاختزال في الخلايا العصبية والخلايا النامية في السائل النخاعي والدم في الدماغ واجهة، "مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 281، لا. 25، ص 17420-17431، 2006. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
. SM البيرة، ER تايلور، SE براون وآخرون، "Glutaredoxin 2 يحفز الأكسدة عكسها وglutathionylation للبروتينات غشاء الميتوكوندريا ثيول: الآثار المترتبة على تنظيم الأكسدة الميتوكوندريا والدفاع المضادة للأكسدة،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 279، لا. 46، ص 47939-47951، 2004. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
I. دالي، دون، R. روسي، G. كولومبو، D. Giustarini، وA. Milzani، "بروتين S-glutathionylation: جهاز تنظيمي من البكتيريا إلى البشر،" الاتجاهات في علوم الكيمياء الحيوية، والمجلد. 34، لا. 2، ص 85-96، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JB آدمز، T. Audhya، S. ماكدونو-وسائل وآخرون، "التغذية والحالة الأيضية من الأطفال الذين يعانون من التوحد مقابل neurotypical الأطفال، وبالتعاون مع شدة التوحد،" التغذية والتمثيل الغذائي، المجلد. 8، المادة 34، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JB آدمز، M. بارال، E. غايس، وآخرون، "ويرتبط شدة التوحد مع سمية المعادن عبء الجسم ومستويات الجلوتاثيون خلايا الدم الحمراء"، مجلة علم السموم، المجلد. 2009، المادة رقم 532640، 7 صفحات، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google
É. Pastural، S. ريتشي، Y. لو وآخرون، "رواية البلازما المؤشرات الحيوية فوسفورية من مرض التوحد: ضعف الميتوكوندريا كآلية المسبب المفترضة،". البروستاجلاندين اليوكوترين والأحماض الدهنية الأساسية، المجلد. 81، لا. 4، ص 253-264، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
Y. آل جاداني، A. الأنصاري، O. العطاس، وL. آل العياضي، "المؤشرات الحيوية الأيضية المتعلقة الاكسدة وحالة مضادات الأكسدة في الأطفال المصابين بالتوحد السعودية"، الكيمياء الحيوية السريرية، المجلد. 42، لا. 10-11، الصفحات 1032-1040، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
SP Paşca، E. Dronca، T. Kaucsár وآخرون، "واحدة اضطرابات الأيض الكربون وC677T MTHFR تعدد الأشكال الجيني في الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد،" مجلة الطب الخلوي والجزيئي، المجلد. 13، لا. 10، ص 4229-4238، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DA جاير، JK كيرن، CR جارفر وآخرون، "المؤشرات الحيوية السمية البيئية والتعرض في التوحد،" مجلة العلوم العصبية، المجلد. 280، لا. 1-2، ص 101-108، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DA جاير، JK كيرن، CR جارفر، JB آدمز، T. Audhya، وMR جاير، "دراسة مستقبلية من المؤشرات الحيوية transsulfuration في اضطرابات التوحد،" بحوث الكيميائية العصبية، المجلد. 34، لا. 2، ص 386-393، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
S. جيل جيمس، S. ملنك، S. Jernigan، A. Hubanks، S. روز، وDW Gaylor، "الشاذ نقل الميثيل / transsulfuration الأيض وhypomethylation الحمض النووي بين الآباء والأمهات من...

http://www.hindawi.com/journals/aurt/2012/190930/
 
رد: الاختلافات بين الميكروفلورا الأمعاء من الأطفال الذين يعا

3.5. الأكسدة والاختزال والاستجابة المناعية

في السنوات القليلة الماضية، وقد تم توضيح دور غير مقدر من قبل لتنظيم الأكسدة من الاستجابة المناعية، التي تنطوي على قذف GSH من تنشيط الخلايا مستضد تقديم (ناقلات الجنود المدرعة، على سبيل المثال، والخلايا الجذعية، الضامة، أو الخلايا B)، تليها الافراج عن السيستين، ثم يتم تناولها من قبل الخلايا T [77] هذه العلاقة هو مماثل للعلاقة بين الخلايا النجمية والخلايا العصبية هو موضح في الشكل 2. امتصاص هذا السيستين بواسطة CD4 + الخلايا التائية السذاجة CD25-المستجيب (تيف) يؤدي إلى تنشيط والانتشار، وذلك بالتعاون مع زيادة توليف الجلوتاثيون وعواقب جينية منه. الخلايا تيف المنشط الافراج عن السيتوكينات التي تجذب الخلايا الأخرى وتعزيز التهاب، وكذلك تحفيز B تنشيط الخلايا والأجسام المضادة إنتاج (خلايا T مساعد). ومع ذلك، فإن مدى تنشيط الخلايا تيف محدودة بسبب CD4 + CD25 + Foxp3 + الخلايا التائية التنظيمية (Treg) التي تتنافس مع الخلايا تيف لالسيستين خارج الخلية المتاحة، الاستجابات المناعية والمناعة الذاتية وبالتالي قمع [77].

وإدراكا لهذا الوضع صفها حديثا من T تنظيم الخلية، ونحن افترضنا أن EAAT3 قد يكون متورطا في امتصاص السيستين. لتقييم هذا الاحتمال، استخدمنا QRT-PCR لتحديد ما إذا أعرب عن EAAT3 في الخلايا T الفئران ومقارنة مستوى التعبير في مجموعات فرعية الخلايا التائية، وفصلها على أساس الحواتم السطح من خلال فرز الخلايا المغناطيسية. كما هو موضح في الشكل (3) (أ)، تم الكشف عن EAAT3 التعبير في الخلايا unseparated، وكذلك في CD4 + و CD8 + الخلايا التائية والخلايا B السكان، وفقا لأعلى مستوى التعبير في CD4 + الخلايا. وأظهرت تحليلات أخرى الى ان التعبير عن EAAT3 من قبل خلايا Treg هو تقريبا شقين أعلى من ذلك في CD4 + الخلايا unseparated (الشكل 3 (ب)). وبالتالي، EAAT3 التعبير من قبل خلايا المناعة يوفر آلية بالنسبة لهم لتولي السيستين بطريقة تنافسية، وأعلى تعبير EAAT3 في Treg الخلايا قد تكمن وراء قدرة هذا فرعية خلية للحد من الاستجابة المناعية وتقييد المناعة الذاتية.

fig3
الشكل 3: التعبير عن EAAT3 في مجموعات فرعية اللمفاويات الفئران. تم فصل الطحال واللمف الخلايا الليمفاوية عقدة المستمدة من خلال فرز الخلايا المغناطيسية، تليها تحليل QRT-PCR لEAAT3 (EAAC1) التعبير. (أ) كان أعلى بكثير EAAT3 التعبير () في CD4 + الخلايا التائية بالمقارنة مع الخلايا الليمفاوية unseparated (UNSEP)، CD8 + الخلايا التائية، أو خلايا B. (ب) كان أعلى بكثير EAAT3 التعبير () في FoxP3 + Treg الخلايا.
وSJL / J سلالة من الفئران واستخدمت على نطاق واسع كنموذج لالمناعة الذاتية، ولكن هذه الفئران أيضا يحمل العجز في GSH، مماثلة لتلك الواردة في الأطفال الذين يعانون من التوحد. في SJL / J الفئران، ويرجع ذلك إلى حدوث طفرات في الانزيمات التي توليف الجلوتاثيون العجز، والعوامل الكامنة وراء العجز GSH في التوحد غير معروفة حتى الآن. في دراسة سابقة، ونحن أظهرت أن مركب ثيول التفاعل الثيمروسال ضعف النمو الناجم، وكذلك الآثار العصبية النمائية والكيميائية العصبية في SJL / J الفئران، ولكن ليس في C57BL6 / J الفئران، بما في ذلك مستويات الدماغ upregulated من EAAT3 [21]. لمزيد من تميز دور حالة الأكسدة ومثيلة في المناعة الذاتية، قمنا بقياس مستويات الجلوتاثيون على حد سواء والنشاط MS في الكبد والدماغ عن السيطرة والمعالجة الثيمروسال-SJL / J الفئران، بالمقارنة مع C57BL6 / J الفئران. وكانت مستويات الجلوتاثيون أقل بكثير في كل من الكبد والمخ من SJL / J بالمقارنة مع المستويات التي وجدت في C57BL6 / J الفئران، لكنها لم تختلف بوصفها وظيفة من العلاج الثيمروسال في أي سلالة (الشكل 4). وكان النشاط سينسيز ميثيونين أيضا أقل من ذلك بكثير في SJL / J مقابل C57BL6 / J الفئران، ولكن لا تختلف في معاملة الحيوانات الثيمروسال-(الشكل 5). هذه النتائج تؤكد وقوع GSH منخفضة في المناعة الذاتية المعرضة للSJL / J سلالة، جنبا إلى جنب مع الرواية وجدت أن النشاط MS يتم تخفيض، على الرغم من أن تعرض الرضع لالثيمروسال لم يغير هذه الميزات. وكان التعبير عن EAAT3 أقل من ذلك بكثير في CD4 + T-الخلايا من SJL / J الفئران مقابل C57BL6 / J الفئران، مما يشير إلى أن يرتبط المناعة الذاتية مع قدرة ضعف لامتصاص السيستين (الشكل 6). توفر هذه النتائج معا لدعم أدوار الاكسدة وضعف مثيلة في المناعة الذاتية.

190930.fig.004
الشكل 4: مستويات الجلوتاثيون في القشرة الأمامية من SJL / J وC57BL6 / J الفئران مع أو من دون علاج الثيمروسال. وكانت مستويات الجلوتاثيون أقل بكثير () في اللحاء من SJL / J الفئران المعرضة للالمناعة الذاتية مقارنة C57BL6 / J الفئران سلالة. لم تتأثر مستويات الجلوتاثيون عن طريق العلاج الثيمروسال.
190930.fig.005
الرقم 5: النشاط سينسيز الميثيونين في قشرة من SJL / J وC57BL6 / J الفئران مع أو من دون علاج الثيمروسال. وقد تم قياس النشاط سينسيز ميثيونين في وجود إما methylcobalamin (MethylB12) أو هيدروكسوبالامين (HydroxoB12). وكان آخر أقل بكثير في SJL / J الفئران المعرضة للالمناعة الذاتية مقارنة C57BL6 / J سلالة، بغض النظر عن العلاج الثيمروسال. وكان النشاط العالي في وجود methylcobalamin. * مقارنة C57BL6 / J المجموعة **، مقارنة C57BL6 مجموعة / J.
190930.fig.006
الشكل (6): التعبير عن EAAT3 في CD4 + T-الخلايا من C57BL6 / J وSJL / J الفئران. تم فصل الطحال واللمف الخلايا الليمفاوية عقدة المستمدة من خلال نظام مراقبة الأصول الميدانية تحليل الفرز الخلية، يليها تحليل QRT-PCR لEAAT3 (EAAC1) التعبير. كان EAAT3 التعبير أعلى بكثير في CD4 + T-الخلايا من C57BL6 / الفئران المعرضة للمقابل المناعة الذاتية SJL / J الفئران (J).
وقد تم توثيق وظيفة المناعة غير طبيعي، بما في ذلك، ولكن ليس على سبيل الحصر، زيادة المناعة الذاتية، وعلى نطاق واسع في التوحد. ذات أهمية خاصة هي الأجسام المضادة التي تستهدف الخلايا العصبية في الدماغ والبروتينات [2، 3، 5]، وكذلك الأجسام المضادة التي تستهدف مستقبلات حمض الفوليك [78-80]. تم ربط هذا الأخير في البداية إلى نادرة نسبيا الدماغي متلازمة نقص حمض الفوليك [78] ولكن تم العثور مؤخرا ليكون حاضرا في نسبة عالية (75٪) من الموضوعات المصابين بالتوحد [80]، واتباع نظام غذائي خال من الكازين انخفاض كبير في مستوى تعميم من الأجسام المضادة لمستقبلات المضادة للحامض الفوليك [79]. وذكر عدد من تعميم خلايا Treg أن تكون أقل من ذلك بكثير في المواضيع المصابين بالتوحد، مع 73٪ تظهر مستويات منخفضة بشكل غير طبيعي [4]. وكان الانخفاض خلية Treg أكثر وضوحا في الحالات الأكثر شدة، وكذلك بين الأفراد مع مظاهر الحساسية مثل الربو والتهاب الجلد التأتبي. على الرغم من أن الموضوعات التوحد مع الخلايا Treg منخفضة لم تظهر علامات سريرية أو المستندة إلى مختبر المناعة الذاتية (التهاب المفاصل أو ألم مفصلي، وارتفاع سرعة الترسيب، أو نقص الكريات البيض)، وكان تردد من المناعة الذاتية العالي في أسرهم. وجد نفس الباحثين علامات مرتفعة من الإجهاد التأكسدي (زيادة البلازما F2-isoprostane و / أو انخفاض النشاط غبكس) في 89٪ من الموضوعات التوحد والأدلة من الأجسام المضادة antineuronal في 55٪، مما يؤدي بهم تشير إلى وجود صلة بين الاكسدة والمناعة الذاتية [5 ]. والجدير بالذكر أن التعبير عن Foxp3، عامل النسخ الذي يحدد الخلايا Treg، وينظم epigenetically، مع زيادة التعبير عندما ينخفض ​​الحامض النووي [81]، ومستويات مرتفعة خلية Treg في الذكور، ولكن ليس أنثى، والفئران SJL [82]. كما هو موضح في الشكل 7، وتشير هذه الملاحظات أن المناعة الذاتية في مرض التوحد قد تكون ذات صلة إلى التهاب في اللفائفي القاصي، حيث انخفضت قيمتها من النشاط EAAT3 في الخلايا Treg يمكن أن يؤدي إلى تشكيل الأجسام المضادة الموجهة ضد مستقبلات حمض الفوليك.

190930.fig.007
الرقم 7: سيستين وامتصاص سيلينسيستين في محطة الدقاق ينظم المناعة الذاتية. EAAT3 نقل السيستين حمية المشتقة (CYS) وسيلينسيستين (SEL-CYS) في الخلايا الظهارية GI في محطة الدقاق. داخل الخلية، يتم توجيه السيستين إلى GSH التوليف ويتم تضمينها في سيلينسيستين selenoproteins، التي تحافظ على GSH في حالته مخفضة. وينظم EAAT3 آخر بفعل عوامل متعددة، بما في ذلك الوضع داخل الخلايا الأكسدة، التي تعتمد على النسخ Nrf2، إزفاء التي تعتمد على النمو عامل إلى سطح الخلية، والتأثيرات المثبطة للالكازين والببتيدات الأفيونية المشتقة من الغلوتين. توافر النظامية من السيستين وGSH يعتمد على هذه الأحداث محطة الدقاق، وكذلك البيئة المحلية المخاطية. الخلايا المناعية في محطة الدقاق يمكن أن تكون مصدرا للأضداد ذاتية، بما في ذلك مستقبلات المضادة للحامض الفوليك (FR) الأجسام المضادة، والتي توجد بشكل شائع في المواضيع مع مرض التوحد [80]. تحت ظروف الإجهاد التأكسدي، ويضعف امتصاص EAAT3 بوساطة من السيستين من قبل خلايا Treg، مما يحد من قمعها من CD4 + الخلايا التائية السذاجة، وزيادة الاستجابات الذاتية لمستضدات تقديم محليا، مثل مستقبلات حمض الفوليك.
4. الاستنتاجات

بروز العصبية، GI، وأعراض المناعة في مرض التوحد يشير إلى وجود آلية مشتركة من التقلبات التي قد تتصل العجز الكبير في الخزانات النظامية من الجلوتاثيون المضادة للأكسدة التي أعلن عنها في هذا اضطراب النمو العصبي. ويقترح امتصاص GI ضعف من السيستين، والسلائف GSH الأساسية، باعتبارها عاملا حاسما في التسبب في هذا الثالوث من أعراض، حيث انخفاض توافر السيستين يؤدي إلى حالة من الإجهاد التأكسدي المحلية والنظامية، وتعطيل لاحقة من تنظيم جينية طبيعية من الجين التعبير. في بعض الحالات، قد حد من ضعف امتصاص السيستين تكون شديدة بما فيه الكفاية ليؤدي إلى التهاب GI العلني، بينما في حالات أخرى التقييد قد يغير فقط تطوير المناعي و / أو العصبية وظيفة. الوعي بالصلة القائمة على الأكسدة والاختزال بين GI، والدماغ، والجهاز المناعي يساعد على إلقاء الضوء على عدد من الأمراض التي قد تعكس أدوار بالغة الأهمية للعدوى وPEP أصول. في الواقع، والاستجابات التكيفية جينية للتغيرات في حالة الأكسدة من المرجح أن تلعب دورا حاسما في الأمراض الناشئة عبر العمر، وخصوصا تلك التي يمكن أن تعزى إلى التعرض للعوامل البيئية التي تتداخل مع التوازن المضادة للأكسدة.

اعتراف

وأيد هذا التقرير في جزء من منحة بحثية من SafeMinds إلى R DETH.

المراجع

P. أشووود، A. أنتوني، F. تورانت، وAJ يكفيلد، "عفوية المخاطية محات خلوى الخلايا اللمفاوية في الأطفال الذين يعانون من التوحد والأعراض المعدية المعوية: تنشيط جهاز المناعة المخاطية وتخفيض عداد التنظيمية انترلوكين 10"، مجلة علم المناعة السريرية، المجلد. 24، لا. 6، ص 664-673، 2004. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
CA باردو، DL فارغاس، وAW زيمرمان، "حصانة، دبق عصبي وneuroinflammation في التوحد،" المجلة الدولية للطب النفسي، المجلد. 17، لا. 6، ص 485-495، 2005. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
P. جوينز وJ. فان دي المياه، "دور الجهاز المناعي في علم الأحياء من مرض التوحد،" الرأي الحالي في علم الأعصاب، المجلد. 23، لا. 2، ص 111-117، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
GA مصطفى، عبد الرحمن شهاب، وNR فؤاد، "التردد من CD4 + CD25 ارتفاع الخلايا التائية التنظيمية في الدم المحيطي من الأطفال المصريين يعانون من مرض التوحد،" مجلة طب الأعصاب للأطفال، المجلد. 25، لا. 3، ص 328-335، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
GA مصطفى، ES الحديدى، DH Hewedi، وMM عبده، "الاكسدة في الأطفال المصريين يعانون من مرض التوحد: يتعلق المناعة الذاتية"، مجلة علم المناعة العصبية، المجلد. 219، لا. 1-2، ص 114-118، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
C. Onore، M. Careaga، وP. أشووود، "دور الخلل المناعي في الفيزيولوجيا المرضية لمرض التوحد،" الدماغ والسلوك والحصانة، المجلد. 26، لا. 3، ص 383-392، 2012. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DA روسينول وRE فري، "استعراض اتجاهات البحوث في تشوهات الفسيولوجية في اضطرابات طيف التوحد: التقلبات المناعة، والتهاب، الاكسدة، ضعف الميتوكوندريا والتعرض السموم البيئية،" الطب النفسي الجزيئي، المجلد. 17، لا. 4، ص 389-401، 2012. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
H. Jyonouchi، L. قنغ، DL Streck، وGA Toruner، "الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد (ASD) الذين يظهرون الجهاز الهضمي (GI) الأعراض المزمنة وتذبذب ملحوظ من أعراض سلوكية متميزة يحمل تشوهات المناعة الفطرية وملامح النسخي من الدم المحيطي ( PB) وحيدات، "مجلة علم المناعة العصبية، المجلد. 238، ص 73-80، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
BL وليامز، M. Hornig، T. Buie وآخرون، "ضعف الهضم الكربوهيدرات والنقل وdysbiosis المخاطية في الأمعاء من الأطفال الذين يعانون من التوحد واضطرابات الجهاز الهضمي،" بلوس وان، المجلد. 6، لا. 9، معرف المقالة e24585، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
T. Buie، GJ فوكس الثالث، GT فوروتا وآخرون، "توصيات لتقييم وعلاج مشاكل في الجهاز الهضمي شيوعا في الأطفال مع أي إس دي إس"، طب الأطفال، المجلد. 125، لا. 1، ص S19-S29، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
T. Buie، DB كامبل، GJ فوكس وآخرون، "التقييم والتشخيص، والعلاج من اضطرابات الجهاز الهضمي في الأفراد مع أي إس دي إس: تقرير إجماع." طب الأطفال، المجلد. 125، لا. 1، ص S1-S18، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
RN نيكولوف، KE Bearss، J. Lettinga وآخرون، "أعراض الجهاز الهضمي في عينة من الأطفال الذين يعانون من اضطرابات النمو المتفشي"، مجلة التوحد واضطرابات النمو، المجلد. 39، لا. 3، ص 405-413، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
AP فاينبيرغ، "علم التخلق في بؤرة الطب الحديث،" مجلة الجمعية الطبية الأمريكية، المجلد. 299، لا. 11، ص 1345-1350، 2008. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JM لاسال وDH ياسوي، "تطور دور MeCP2 في متلازمة ريت والتوحد،" Epigenomics، المجلد. 1، ص 119-130، 2009.
Y. ناتسومي-Kitatani، M. شيجا، وH. Mamitsuka، "التكامل على نطاق الجينوم على عوامل النسخ، أستلة هيستون والتعبير الجيني يكشف الجينات بس التنظيم من قبل أنماط تعديل هيستون،" بلوس وان، المجلد. 6، لا. 7، معرف المقالة e22281، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
MK سكينر وC. غيريرو-Bosagna، "اشارات البيئة وعلم التخلق transgenerational،" Epigenomics، المجلد. 1، ص 111-117، 2009.
F. بيريرا وJ. Herbstman، "التعرض قبل الولادة البيئية، علم التخلق، والمرض،" علم السموم الإنجابية، المجلد. 31، لا. 3، ص 363-373، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
R. الفيل وMF فراجا، "علم التخلق والبيئة: أنماط وآثار الناشئة،" طبيعة مراجعات علم الوراثة، المجلد. 13، ص 97-109، 2012.
Z. هوشبرج، R. الفيل، M. كونستانسيا وآخرون، "صحة الطفل، اللدونة التنموية، والبرمجة جينية،" مراجعات الغدد الصماء، المجلد. 32، لا. 2، ص 159-224، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JM لاسال، "A الجيني نقطة من رأي على العوامل البيئية التي تؤثر على الدماغ methylome الإنسان،" علم التخلق، المجلد. 6، لا. 7، ص 862-869، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
M. Hornig، D. عجزا، وWI يبكين، "آثار عصبية للالثيمروسال بعد الولادة هي سلالة الماوس يتوقف،" الطب النفسي الجزيئي، المجلد. 9، لا. 9، ص 833-845، 2004. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
MI والى، KK Kharbanda، وRC DETH، "الإيثانول يقلل من الجلوتاثيون في الكبد والدماغ الفئران ويمنع سينسيز ميثيونين في الطريقة التي تعتمد على كوبالامين،" إدمان الكحول، المجلد. 35، لا. 2، ص 277-283، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DP جونز وYM الذهاب، "التقسيم الأكسدة والإجهاد الخلوية،" مرض السكري والبدانة والأيض، المجلد. 12، لا. 2، ص 116-125، 2010. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
ESJ Arnér وA. هولمغرين، "الوظائف الفسيولوجية للthioredoxin وthioredoxin اختزال،" المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية، المجلد. 267، لا. 20، ص 6102-6109، 2000. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
فيصل القاسم شافر وGR بوتنر، "البيئة الأكسدة للخلية كما ينظر اليها من خلال الدولة الأكسدة من ثاني كبريتيد / الجلوتاثيون الجلوتاثيون زوجين،" علم الأحياء الراديكالية الحرة، والطب، المجلد. 30، لا. 11، ص 1191-1212، 2001. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
X. الشمس، AY شيه، HC Johannssen، H. إرب، P. لى، وTH ميرفي، "التصوير ثنائي الفوتون من مستويات الجلوتاثيون في الدماغ سليمة يشير عززت التخزين المؤقت الأكسدة والاختزال في الخلايا العصبية والخلايا النامية في السائل النخاعي والدم في الدماغ واجهة، "مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 281، لا. 25، ص 17420-17431، 2006. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
. SM البيرة، ER تايلور، SE براون وآخرون، "Glutaredoxin 2 يحفز الأكسدة عكسها وglutathionylation للبروتينات غشاء الميتوكوندريا ثيول: الآثار المترتبة على تنظيم الأكسدة الميتوكوندريا والدفاع المضادة للأكسدة،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 279، لا. 46، ص 47939-47951، 2004. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
I. دالي، دون، R. روسي، G. كولومبو، D. Giustarini، وA. Milzani، "بروتين S-glutathionylation: جهاز تنظيمي من البكتيريا إلى البشر،" الاتجاهات في علوم الكيمياء الحيوية، والمجلد. 34، لا. 2، ص 85-96، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JB آدمز، T. Audhya، S. ماكدونو-وسائل وآخرون، "التغذية والحالة الأيضية من الأطفال الذين يعانون من التوحد مقابل neurotypical الأطفال، وبالتعاون مع شدة التوحد،" التغذية والتمثيل الغذائي، المجلد. 8، المادة 34، 2011. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
JB آدمز، M. بارال، E. غايس، وآخرون، "ويرتبط شدة التوحد مع سمية المعادن عبء الجسم ومستويات الجلوتاثيون خلايا الدم الحمراء"، مجلة علم السموم، المجلد. 2009، المادة رقم 532640، 7 صفحات، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google
É. Pastural، S. ريتشي، Y. لو وآخرون، "رواية البلازما المؤشرات الحيوية فوسفورية من مرض التوحد: ضعف الميتوكوندريا كآلية المسبب المفترضة،". البروستاجلاندين اليوكوترين والأحماض الدهنية الأساسية، المجلد. 81، لا. 4، ص 253-264، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
Y. آل جاداني، A. الأنصاري، O. العطاس، وL. آل العياضي، "المؤشرات الحيوية الأيضية المتعلقة الاكسدة وحالة مضادات الأكسدة في الأطفال المصابين بالتوحد السعودية"، الكيمياء الحيوية السريرية، المجلد. 42، لا. 10-11، الصفحات 1032-1040، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
SP Paşca، E. Dronca، T. Kaucsár وآخرون، "واحدة اضطرابات الأيض الكربون وC677T MTHFR تعدد الأشكال الجيني في الأطفال الذين يعانون من اضطرابات طيف التوحد،" مجلة الطب الخلوي والجزيئي، المجلد. 13، لا. 10، ص 4229-4238، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DA جاير، JK كيرن، CR جارفر وآخرون، "المؤشرات الحيوية السمية البيئية والتعرض في التوحد،" مجلة العلوم العصبية، المجلد. 280، لا. 1-2، ص 101-108، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
DA جاير، JK كيرن، CR جارفر، JB آدمز، T. Audhya، وMR جاير، "دراسة مستقبلية من المؤشرات الحيوية transsulfuration في اضطرابات التوحد،" بحوث الكيميائية العصبية، المجلد. 34، لا. 2، ص 386-393، 2009. عرض على الناشر · عرض في الباحث العلمي من Google · عرض في المكبر
S. جيل جيمس، S. ملنك، S. Jernigan، A. Hubanks، S. روز، وDW Gaylor، "الشاذ نقل الميثيل / transsulfuration الأيض وhypomethylation الحمض النووي بين الآباء والأمهات من...

http://www.hindawi.com/journals/aurt/2012/190930/
 
يجب تسجيل الدخول أو التسجيل كي تتمكن من الرد هنا.

عودة
أعلى