الهرمونات الجنسية في التوحد: منشطات الذكورة وهرمون الاستروجي

[رافت ابراهيم]

الهرمونات الجنسية في التوحد: منشطات الذكورة وهرمون الاستروجين تفاضلي وبالتبادل تنظيم RORA، وهو الجين مرشح رواية للتوحد

http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0017116


http://translate.google.com/transla...e/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0017116

 

[رافت ابراهيم]

رد: الهرمونات الجنسية في التوحد: منشطات الذكورة وهرمون الاست

الفروق بين الجنسين في المخ شبكات دعم التعاطف
مارتن شولت Rüthera ، ب ، الموافق معلومات للإتصال به المؤلف ، البريد الإلكتروني لل مؤلف المقابلة ، هانز J. Markowitschc ، N. جون شاهي ، غريون R. Finka ، د ، مارتينا Piefkea ، ج
قسم الأعصاب الإدراكي ، معهد علم الأعصاب و الفيزياء الحيوية ( INB3 - الطب ) ، مركز أبحاث يوليش ، ليو العلامة التجارية شارع . 5 ، 52425 يوليش ، ألمانيا
ب علم النفس العصبي الطفل القسم ، قسم لطب نفس الأطفال و المراهقين ، مستشفى جامعة آخن ، جامعة آخن ، ألمانيا
ج الفسيولوجي علم النفس ، جامعة بيليفيلد ، ألمانيا
د قسم طب الأعصاب، مستشفى جامعة كولونيا ، ألمانيا
(ه) من معهد علم الأعصاب و الفيزياء الحيوية ( INB 3 - الدواء) ، مركز أبحاث يوليش ، ليو العلامة التجارية شارع . 5 ، 52425 يوليش ، ألمانيا
ملخص
الإناث في كثير من الأحيان درجة أعلى في الاختبارات القياسية من التعاطف والحساسية الاجتماعية ، والاعتراف العاطفة من الذكور القيام به. يبقى أن أوضح ، ومع ذلك ، ما إذا كان وترتبط هذه الاختلافات بين الجنسين مع آليات الجنسين العصبية محددة من الإدراك الاجتماعي العاطفي . نحن التحقيق الاختلافات بين الجنسين في مهمة إسناد العاطفة باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي . الموضوعات إما ركزت على استجابتهم العاطفية الخاصة إلى وجوه التعبير عن العاطفة ( SELF المهام ) أو تقييم الحالة العاطفية التي أعربت عنها وجوه ( OTHER- المهمة). سلوكيا ، وصنف الإناث العواطف المتعلقة SELF أقوى بكثير من الذكور . عبر الجنسين ، وتجهيز النفس و الأخرى ذات الصلة من تعابير الوجه تنشيط شبكة من مناطق الدماغ الفص الجبهي ، الصدغي ، والجداري الإنسي والجانبية المشاركة في المنظور العاطفي أخذ . أثناء المعالجة المتعلقة SELF ، تجنيد الإناث حق اللحاء الجبهي السفلي و التلم الصدغي العلوي أقوى من الذكور . في المقابل، كان هناك زيادة النشاط العصبي في تقاطع الصدغية الجدارية اليسرى في الذكور (بالنسبة للإناث ) . عند تنفيذ المهام الأخرى ، وأظهرت الإناث زيادة تفعيل حق اللحاء الجبهي السفلي في حين لم تكن هناك التنشيط الفرق في الذكور . وتشير البيانات إلى أن المناطق تجنيد الإناث تحتوي على الخلايا العصبية المرآة إلى درجة أعلى من الذكور على حد سواء خلال المعالجة الذاتية و الأخرى ذات الصلة في التعاطفي التفاعلات وجها لوجه . هذا قد تكمن وراء سهلت العاطفي " عدوى " في الإناث . معا مع ملاحظة أن الذكور تعتمد بشكل مختلف على تقاطع الصدغية الجدارية اليسرى ( منطقة التوسط في التمييز بين الذات والآخرين ) تشير البيانات إلى أن الإناث والذكور الاعتماد على استراتيجيات مختلفة عند تقييم مشاعرهم الخاصة في الاستجابة إلى أشخاص آخرين .



الأرقام و الجداول من هذه المقالة:

صورة كاملة الحجم ( 50 K)
التين . 1 . النموذج التجريبي . A. مدار الساعة من عرض الحوافز . وعرضت التجارب كتلة الحكيم ل ذاتي ، وغيرها ، والمهمة الأساسية رفيعة المستوى مع كل كتلة تتكون من أربع محاكمات . داخل كل فئة العاطفة كتلة و النظرة اتجاه تباينت شبه العشوائية عن طريق التجربة . أعطيت تعليمات جديلة فقط في بداية كل كتلة . B. العوامل التجريبية وأمثلة من المحفزات وجه . يتم أخذ الرقم من شولت روثر وآخرون . (2007 ) ، مستنسخة بإذن من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الصحافة .
خيارات الشكل
صورة كاملة الحجم ( 79 K)
التين . 2 . الفروق بين الجنسين في التنشيط الدماغ المتصلة الذاتي و المهام الأخرى ( كل بالمقارنة مع خط الأساس على مستوى عال ) . يتم فرضه ذات دلالة إحصائية ( P < 0.001 ، غير المصححة ) المتصلة بنوع الجنس التنشيط الدماغ التفاضلية المتعلقة أداء الإناث (A) والذكور (B ) خلال SELF - و المهام الأخرى على متوسط ​​صورة تشريحية تطبيع ( انظر المواد وطرق ) . هناك إحصائية تفعيل الفرق كبير في الإناث (نسبة إلى الذكور ) ل تباين الذاتي مقابل المهمة الأساسية رفيعة المستوى في حق التلفيف الجبهي السفلي و STS الحق . لالتناقض بين الآخر و المهمة الأساسية رفيعة المستوى ، الإناث تجنيد تفاضلي الحق التلفيف الجبهي السفلي . في الذكور (بالنسبة للإناث ) ، وهناك تفعيل STS و TPJ للمقارنة بين الذات و خط الأساس على مستوى عال . لا توجد التنشيط التفضيلية لل التباين بين الآخر و المهمة الأساسية رفيعة المستوى في الذكور . تم استخراج تقديرات معلمة معينة شرط ( تعكس المساهمة النسبية لكل حالة ل اتساع إشارة BOLD المعدل النسبي ل متوسط ​​المجهزة في منطقة الدماغ المعنية) في إحداثيات MNI معين. المؤامرات تظهر الأخطاء يعني ومستوى التقديرات المعلمة Δ ( نسبة إلى متوسط ​​خط الأساس رفيع المستوى ل مجموعة منها؛ أرجواني = الإناث ، أزرق = ذكور؛ التحجيم في وحدات التعسفي ) . S = SELF المهام ، O = OTHER- المهمة، و B = المهمة الأساسية رفيعة المستوى .
خيارات الشكل
الجدول 1 . نتائج اختبار العصبية


الذكور و الإناث مجموعة يعني تعطى القيم و نتائج المقارنة الإحصائية بين الجنسين ( اختبار t للعينات المستقلة طالب ) لاختبارات تدار عدة . الاختصارات : CON = قيمة الأداء والتركيز، D2 D2 = اختبار الانتباه ، DS -F = تمتد أرقام إلى الأمام ، DS- B = تمتد أرقام الوراء، WMS -R = كسلر الذاكرة النطاق ( نسخة منقحة الألمانية ؛ ( هارتنغ وآخرون . ، 2000) ) ، IQ = حاصل الذكاء ، LPS = Leistungsprüfsystem ؛ ⁎ ويقدر معدل الذكاء من نتائج الاختبارات الفرعية 4 LPS .

عرض ضمن المادة
الجدول 2 . نتائج الاستبيان بعد المسح


مقارنة بين متوسط ​​التقييمات ( ± SD) التي قدمها الذكور والإناث على سلع هذا الاستبيان بعد المسح ( انظر المواد وطرق ) . واستخدمت تصنيف مستويات تتراوح 1-5 ل حكم طبيعية من الوجوه (1 = غير طبيعي جدا ، 2 = غير طبيعي ، 3 = الطبيعي باعتدال ، 4 = الطبيعية ، 5 = طبيعي جدا ) ، وصعوبة المهمة ( 1 = سهل جدا ، 2 = سهل ، 3 = معتدل ، 4 = صعبة، 5 = صعب جدا) ، و ينظر / كثافة عاطفية أثار (1 = لا شيء، 2 = ضعيف ، 3 = معتدل ، 4 = قوية ، 5 = قوية جدا) . 1N = 9 ، ويرجع ذلك إلى فقدان البيانات . Z و ف الرجوع إلى مان ويتني U- الاختبارات التي أجريت على البيانات. # يشير إلى أهمية 1 الذيل للمقارنات مع توجه A- بداهة فرضية ( إناث > ذكور) ، تشير إلى غير ذلك من القيم ص القيم أهمية 2 الذيل .

عرض ضمن المادة
الجدول 4 . الارتباطات بين الخلايا العصبية المرآة التنشيط في مهمة SELF / OTHER وعشرات التعاطف الفردية ( النحل )


كوفارياتيون من التدابير من قدرات تعاطفا ، تقييمات من تجربة عاطفية و تنشيط الدماغ لمناطق تفعيلها في كل من الذات و لل مهمة أخرى (كل بالمقارنة مع خط الأساس على مستوى عال ) . القيم تشير سبيرمان الرتبة طلب معامل الارتباط ( رو سبيرمان ) ، ** P < 0.01، * P < 0.05 ، # الاتجاه نحو أهمية ( P < 0.1) . BEES = المتوازن مقياس التعاطف الشعوري ، intens = تصنيف شدة الخاصة العاطفة أثار خلال مهمة . وحسبت جميع الارتباطات = عبر مجموعة كاملة من المشاركين ؛ أجريت ذكر ، أنثى الارتباطات = عبر مجموعة فرعية منها . تم تفعيل جميع المناطق بشكل ملحوظ في كل من SELF - وغيرها من المهام ( P < 0.05، بعد تصحيح FWE ؛ باستثناء 1P < 0.05، تصحيح FWE عبر وحدة تخزين صغيرة من الفائدة) .

عرض ضمن المادة
الجدول 3 . آثار بسيطة من ذاتي و المهام الأخرى ( نسبة إلى حالة خط الأساس رفيع المستوى)


قمم الفرق تنشيط الدماغ ل مقارنات بين الذات و المهمة الأساسية رفيعة المستوى ، والأخرى و المهمة الأساسية رفيعة المستوى . الإحصائية ارتفاع عتبة : P < 0.05 تصحيح للمقارنات متعددة في كافة أنحاء الدماغ كله ؛ مدى عتبة : 5 voxels ( باستثناء * P < 0.05 تصحيح حجم صغير ؛ ر يشير إلى أعلى T- قيمة داخل المنطقة من تفعيل كبير ؛ X ، Y، Z يتم إعطاء الإحداثيات في الفضاء MNI H = نصف الكرة الأرضية ، L = يسار ، R = اليمنى. BA = Brodmann المنطقة .

عرض ضمن المادة
الجدول 5 . الفروق بين الجنسين في التنشيط الدماغ المتصلة النفس و الآخر المهام ( نسبة إلى حالة خط الأساس رفيع المستوى)


قمم التنشيط الدماغ الفرق في الذكور والإناث المرتبطة آثار بسيطة من الذات و الآخر المهام ( P < 0.001 غير المصححة ، مدى عتبة 5 voxels ) . * تصحيح حجم صغير ( P < 0.05، FWE ) للمنطقة الدماغ المعنية ( انظر المواد وطرق الباب ) . ر يشير إلى أعلى تي نقاط داخل المنطقة ؛ X، Y ، Z إحداثيات تعطى في الفضاء MNI الإحداثي . H = نصف الكرة الأرضية ؛ L = يسار ؛ R = الحق ؛ BA = Brodmann المنطقة؛ K = عدد voxels المنشط لكل كتلة ، F = أنثى ، م = ذكر؛ SELF = SELF المهام ، وغير ذلك = OTHER- المهمة؛ B = عالية مستوى المهمة الأساسية .

http://www.sciencedirec*****m/science/article/pii/S1053811908004886

 

[رافت ابراهيم]

رد: الهرمونات الجنسية في التوحد: منشطات الذكورة وهرمون الاست

لوظائف السلوكية الجنس التابع لهذه العصبية خلية محددة Gαi / س البروتين ملزمة، Pcp2 (L7)

ملخص
نحن سبق وذكرت الحركية وغير الحركية التحسينات في الماوس متحولة مع العصبية المعطل الجين خلية محددة، Pcp2 (L7)، الذي يشفر GoLoco المغير المحتوية المجال من غي / س مستقبلات البروتين يقترن. وشملت الآثار الخط المقارب مرتفعة التعلم مع التدريب rotarod المتكررة، وزيادة معدل الاستحواذ في لهجة ملقن تكييف الخوف (FC)، والتغيرات الذكور محددة خفية في كل من التعود باغت الصوتية وتثبيط ما قبل النبض. ونحن كذلك تحليل هذه سلالة متحولة وهذه المرة مع التركيز على الفروق بين الذكور والإناث، وهنا نحن إبلاغ عن أي التي تعتمد على الجنس القلق مثل النمط الظاهري: المسوخ الذكور هم أقل قلقا، والمسوخ الإناث أكثر قلقا، من الأنواع البرية من نفس الجنس . وبالمثل، انخفضت استجابات الخوف قياسها خلال لهجة في اكتساب FC في المسوخ الذكور وزيادة في المسوخ الإناث نسبة إلى أنواع البرية من نفس الجنس. وعموما، يتأثر ديناميات كلا اقتناء وانقراض FC في المسوخ ولكن لم تتأثر الذاكرة. في المجال الاجتماعي، ويدعم تحليل تركيبي من مؤانسة وتفضيل البيانات الجدة الاجتماعية أن كلا L7 التركيب الوراثي والجنس المساهمة في هذه السلوكيات. وتوفر هذه النتائج دليل مباشر على وظائف العاطفي من المخيخ ويرجع ذلك إلى خصوصية لا لبس فيها مخيخي من Pcp2 (L7) التعبير وعدم وجود أي عيوب موتور التباس في متحولة. ونحن نحاول تجميع هذه البيانات الجديدة مع ما هو معروف سابقا على حد سواء حول Pcp2 (L7) وحول تأثيرات الجنس والجنس الهرمونات على القلق والخوف السلوكيات: على وجه التحديد، L7 هو المثبط ثنائي الاتجاه والتي تعتمد على الجنس الذي ينظم السعة و/ أو معدل من الاستجابات الحسية، ويحتمل أن تتصرف باعتبارها عامل استقرار المزاج.

 

[رافت ابراهيم]

رد: الهرمونات الجنسية في التوحد: منشطات الذكورة وهرمون الاست

الأدلة على جمع أليل المخاطر الخاصة بالجنس في اضطراب طيف التوحد
جنيفر L. Stone1 ، باري Merriman1 ، ريتا M. Cantor1 ، أماندا L. Yonan3 ، T. كونراد Gilliam3 ، دانيال H. Geschwind2 ، ستانلي F. Nelson1 ، الموافق معلومات للإتصال به المؤلف ، البريد الإلكتروني لل مؤلف المقابلة
1 قسم علم الوراثة البشرية في جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس
2 قسم علم الأعصاب في جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس
3 قسم علم الوراثة والتنمية ، جامعة كولومبيا ، نيويورك
**فتح الدخول
نحن التحقيق في الجوانب الوراثية لل التحيز الجنسي كبيرة في معدل انتشار اضطراب طيف التوحد من خلال مراقبة التغيرات في الربط عند عائلة المحددة ل تنقسم على زوج شقيقتها المتضررة مسح الجينوم على أساس جنس الأطفال المتضررين . هذا ينتج فائض كبير في عدد من القمم الربط ( P = 1.3 × 10-8 ) ، ويحدد ذروة الربط بين الذكور و محددة رئيسية في 17q11 كروموسوم ( P < .01 ) . وتشير هذه النتائج إلى أن الانقسام الجنسي هو عامل مهم في علم الوراثة من مرض التوحد ، و استراتيجية يمكن استخدام نفس لاستكشاف هذا الاحتمال في الاضطرابات المعقدة الأخرى التي تظهر التحيز الجنس كبيرة.

ومن الثابت أن أدمغة الذكور والإناث تطوير ، وتنظم ، و تعمل بشكل مختلف . في الواقع ، التي تراكمت لديها مجموعة كبيرة من البحوث التي تبين ليس فقط أن الذكور والإناث مدخلات العملية بطرق مختلفة ( Shaywitz وآخرون 1995؛ . رودس و روبن 1999؛ . Wrase وآخرون 2003) ولكن أيضا أن هذا الانقسام الجنسي يمتد إلى العيانية هياكل الدماغ ( Giedd وآخرون 1997؛ . Wisniewski 1998) . الجينات الموجودة على كروموسوم X و تلك الجينات المرتبطة مباشرة إلى وظيفة الهرمونات المتصلة بالجنس والمرشحين واضحة . فمن الواضح أن الهرمونات الجنسية تلعب أدوارا كثيرة في مجال التنمية من الذكور والإناث العادي . وهناك أيضا أدلة متزايدة على أن الجينات ينظم تفاضلي على الجسمية وتشارك بشكل أساسي في تطور الدماغ مصنفة حسب الجنس العادي ( Reisert و الحاج 1991؛ جين وآخرون 2001؛ . يرطب بالندى وآخرون 2003) . يبقى من غير الواضح إلى أي مدى هذه التأثيرات التنظيمية قد تتعلق في نهاية المطاف إلى الهرمونات أو الجينات X- الكروموسومات . على الرغم من أن تزامن كل العوامل التي تدخل في تطوير وأداء الذكور والإناث طبيعية معقدة وبدأت فقط يجب أن يفهم ، فمن الواضح أن هناك اختلافات جوهرية بين الجنسين على المستوى الجزيئي .

كما تظهر العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان على مستوى ضرب من التحيز الجنسي من حيث انتشار المرض وشدته . واحد من الأمثلة على مثل هذا الاضطراب هو اضطراب طيف التوحد ( MIM 209850 ) ( Folstein و روزن - Sheidley 2001) . التوحد هو الشكل الأكثر حدة من مجموعة من الاضطرابات السلوكية العصبية المعقدة التي تميزت تطور اللغة واختلال في و المعاملة بالمثل الاجتماعية و السلوكيات النمطية و المتكررة. و ذكر : نسبة الإناث من مجهول السبب مرض التوحد هو 4-10:1 ، ويزيد من هذه النسبة كما ذكاء الزيادات الأفراد المتضررين ( Folstein و روزن - Sheidley 2001) . هناك تحيز الذكور ملحوظ في كل من اضطرابات النمو انتشارا ، منها مرض التوحد هو الشكل التوراتية . استثناء محتمل هو متلازمة ريت ( المهيمن X- مرتبط) ، الأمر الذي يؤثر في الغالب الإناث ، في المقام الأول لأن الذكور الأكثر تضررا ليست قابلة للحياة. الاضطرابات العصبية النمائية الأخرى ، بما في ذلك عسر القراءة ( ريجي 1999)، و اضطراب نقص الانتباه ( سوانسون وآخرون 1998) ، كما تبين وجود تحيز الذكور في انتشار . على الرغم من أن هناك بعض الأدلة على مساهمة X- كروموسوم إلى جوانب السلوك الاجتماعي المعقد ( Skuse 1999) ، أي ارتباط مع ميزات مثل المعرفية الأخرى مثل الانتباه، و الوظائف التنفيذية ، أو اللغة التي تكمن وراء هذه الاضطرابات العصبية النمائية تم التعرف التي يمكن أن تمثل التحيز الجنسي القوي . نحن مسبب أنه منذ التحيز الجنس هو سمة بارزة ومتسقة من العديد من الاضطرابات العصبية النمائية ، ينبغي دمجه في البحث عن الأليلات حساسية .

لإجراء مسح genomewide للبحث عن مواضع المحتملة المتصلة بالجنس في التوحد ، وبدأنا مع البيانات الربط المسح من زوج شقيقتها المتأثرة كبيرة ( ASP) مجموعة البيانات ( التوحد تبادل الموارد الوراثية [ آغر ] ) ومن ثم تقسيم أسر لمزيد من بالاشعة التي كانت تهدف إلى تسليط الضوء على الفروق بين الجنسين . واستند التقسيم على الأساس المنطقي أن ، تحت فرضية أن ما لا يقل عن بعض من عوامل الخطر الجينية الرئيسية لمرض التوحد تختلف بين الذكور والإناث ، وهي طفلة المتضررة أدلة إيجابية على أن الأسرة يحمل عوامل الخطر ذات الصلة الإناث ، في حين أن الأسر التي نجحت (حتى الآن ) المنتجة هي المخصب فقط الأطفال الذكور المتضررة ل تحمل عوامل الخطر الذكور . وبالتالي ، ينبغي تقسيم مجموعة الأسرة على أساس وجود طفلة المتضررة تطبق الفوج المصابين بالتوحد إلى مجموعات التي هي أكثر تجانسا ل مواضع الخطر التي تراعي نوع الجنس.

إضافة أساسية ل هذه الاستراتيجية الأساسية هي إجراء ل تفسير النتائج في وجود تحيزات التباس . على وجه التحديد ، بفحص الربط التي أجريت على هذه المجموعات الجنس وسبليت وتنحاز لديها قمم الربط موجودة في مجموعة غير مشطورة الأصلي . في الواقع ، سيكون السلوك المتوقع أن عشرات LOD من الفحص الجينوم الأصلي ببساطة أن تخفض بما يتناسب مع تخفيض في حجم العينة في كل مجموعة فرعية . لحساب هذا ، ونحن وضعت منهجية الإحصائية التالية : أذكر ذلك، لتقييم أهمية الفحص الأصلي ، فرضية العدم هو أن الفوج التوحد لا يختلف عن عامة السكان ، أو بشكل أكثر تحديدا أن ASP متطابقة من جانب على النسب ( IBD ) تقاسم الاحتمالات ( Z0 ، Z1 ، Z2 ) لا تختلف عن القيم المندلية من ( 0.25،0.50،0.25 ) . في المقابل، فإن فرضية العدم لدراسة تقسيم هو إما أن الانقسام مجموعات هي تقسيم عشوائي من الفوج الأصلي أو أن إحصاءاتها تقسيم شأنه أن يحصل عليها عينة عشوائية من ( Z0 ، Z1 ، Z2 ) الكسور التي توجد في الفوج . وبالتالي ، فإننا نقترح لتقييم أهمية الأساسي لل تقسيم من خلال مقارنتها مع النتائج التجريبية التي تعتمد على العديد من الرقائق غير المنتظمة العشوائية المتطابقة . ومع ذلك ، مرة واحدة ونحن نقبل بالاشعة الانقسام و التقسيمات الفرعية ذات مغزى من مجموعة البيانات الأصلية ، بل هو أيضا مثيرة للاهتمام لتقييم لهم كما بمسح الجينوم الخاصة بهم في الحق ، وهذا هو ، نسبة إلى الخالى من تقاسم المندلية . للمقارنة من أي الفحص ( الأصلي أو الانقسام ) مع هذه الفرضية الصفرية ، قارنا مسح الملاحظة مع المقابلة عشوائي بيانات مسح المحاكاة التي تم إنشاؤها بواسطة بالاشعة جينوم ASP مجموعات التي أسسها الجيل عشوائية من البيانات ذرية - الوراثي من البيانات الوراثي الوالدين .

في تم الحصول على بيانات الدراسة ، التركيب الوراثي و النمط الظاهري الحالي من 257 الأسر النووية مع اثنين أو أكثر من الأطفال المتضررين من آجر، و مع استبعاد كل من التوائم MZ والأفراد ذوي التوحد nonidiopathic ( يونان وآخرون 2003 ) . وتشمل الأطفال المتضررين الذين حصلوا على تشخيص مرض التوحد الكامل ، وليس التوحد تماما ( NQA ) ، و اضطراب واسعة الطيف. يتم وصف تفاصيل عينة ، ومعايير التشخيص ، وإجراءات التنميط الجيني في مكان آخر ( Geschwind وآخرون 2001؛ . يونان آخرون 2003 ). نحن كتبته 408 علامات بمتوسط ​​كثافة من 8 سم ، كما هو موضح في مكان آخر ، و بذلت البيانات الخام متاحة للجمهور على موقع ويب آغر ( يونان وآخرون 2003 ) . تم تقسيمها إلى مجموعتين Sibships - مجموعة الذكور فقط ( MO) و التي تحتوي على الإناث (FC) المجموعة على أساس من وجود واحد على الأقل أنثى المتضررة داخل الأسرة . أدى التقسيم الطبقي لل بيانات في مجموعتين الجينوم المسح نسبيا و حجم معقول ، مع مجموعة تتألف من 148 MO (58٪ ) الأسر النووية المستقلة و مجموعة FC تتكون من 109 (42 ٪ ) أسرة ( الجدول 1) . داخل الأسرة ، كان يحسب كل ASP ممكن واحد ASP . ولذلك، ساهمت أسرة مع اثنين فقط من الأطفال المتضررين من واحد ASP إلى العدد الإجمالي لل مزودو خدمات الانترنت لل من تلك المجموعة ، في حين أن الأسرة التي لديها ثلاثة أطفال المتضررين ساهمت ثلاثة مزودو خدمات الانترنت ممكن للمجموع الكلي. تلقى الأطفال المتضررين في كل من المجموعتين على تشخيص مرض التوحد الكامل ؛ الغالبية (79٪ في المجموعة FC 77 ٪ في المجموعة MO) .

الجدول 1 . خصائص العينة

عينة
مميزة MO FC
عدد الأسر 148 109
عدد الأفراد المصابين بالتوحد 243 189
تتأثر NQA - عدد individualsa 27 10
عدد الأفراد المتضررين واسعة الطيف 44 39
المشاركات لا . من الأفراد المتضررين 314 238
المشاركات لا . من مزودو خدمات الانترنت لل 170 145
ل
انظر Geschwind وآخرون . (2001 ) لمزيد من المعلومات .
خيارات الجدول
وأجريت عمليات الفحص الجيني الكامل للربط على مجموعة الأسرة غير مشطورة ، على MO و مجموعات عائلية الجنس وسبليت FC ، و على مختلف البيانات محاكاة عشوائية يحدد هو موضح أدناه . تم تنفيذ المسح باستخدام Genehunter ( الإصدار 1.3 ) ، مع تقاسم IBD - درجة الاحتمالات القصوى اللامعلمية (MLS ) ل ​​الجسمية ، و Genehunter زائد ( الإصدار 1.2 ) مع القروض المتعثرة النتيجة تقاسم IBD لل كروموسوم X (X- NPL ) . تم تنفيذ المسح باستخدام وظيفة رسم الخرائط هالدين ، مع كل مزودو خدمات الانترنت لل مرجحة على حد سواء؛ حسبت عشرات LOD تقاسم باستخدام طريقة مثلث ممكن؛ و أدلى أية افتراضات حول وضع من الميراث .

عبر الجينوم ، حسبنا اثنين من منحنيات مختلفة لل قيمة P على أساس المقابلة منحنيات درجة اللد . الأول هو المجرب P القيمة المحلية للعلامة اللد المحلية ، والذي يقيس أهمية عشرات LOD النسبية لتلك العينات من دون أي تحيز في المشاركة. تم الحصول على مقابل هذا الأصلي ، MO ، و FC - بالاشعة عن طريق أداء 1،000 بمسح الجينوم محاكاة عشوائيا في المورثات التي تم إنشاؤها ذرية لكل محاكاة عشوائيا من المورثات الأبوية بالتنازل عن النسخ المتنوعة الوالدين عشوائية و استخدام الترددات المناسبة إعادة التركيب intermarker . وتوفر هذه البيانات احتمال التجريبية من مراقبة درجة LOD من أي حجم معين في أي موقع معين في جميع أنحاء الجينوم ، نسبة إلى الخالى من تقاسم المندلية . قيمة P الثانية هي القيمة P الجنس الطبقية المحلية ، والتي تقوم على النتيجة LOD في الفحص الأصلي و الذي يقيس أهمية تعزيز في اللد النتيجة عن طريق تقسيم تحقيقها. للحصول على هذا ، ونحن ولدت 1،000 الانقسامات عشوائية من 257 أسرة تحليلها في مسح الجينوم الأصلي إلى مجموعتين المتطابقة حجم ( تتكون من 109 و 148 أسرة) و إجراء التحليل الربط لكل عينة فرعية . قدمت هذا الاحتمال التجريبي ل مراقبة أي درجة LOD في أي موقع معين في جميع أنحاء الجينوم ، إما في مسح الانقسام، نظرا ل عشرات LOD لوحظ في مسح معين. يتم رسم الجينوم مسح LOD تصويرية بالكامل (الشكل 1A) ، وتظهر عشرات LOD تم الحصول عليها من MO المرصودة والأسر FC أيضا في الكامل (1B الشكل و 1C ) ، مع القائم على الجنس الطبقية 95 ٪ CI منحنيات اللد و المناطق من تعزيز ملموس أبرز لتكون مرجعا. وتظهر الأرقام أيضا عن قرب مع 99 ٪ و 99.9 ٪ CI منحنيات (على أساس 10،000 المحاكاة تقسيم ) لل كروموسومات التي تحظى باهتمام خاص (الشكل 1D و 1E ) .

صورة كاملة الحجم ( 152 K)
الشكل 1 . الجنس طبقية بمسح الجينوم ، مع رابطة الدول المستقلة و الأقاليم التي أبرزت . A ، والأصل مسح الجينوم استنادا إلى جميع الأسر. B و C ، و مسح الجينوم ل MO و FC الأسر ، على التوالي ، كما هو مبين خطوط متعددة الألوان. الخط الأسود يمثل القائم على الجنس الطبقية 95 ٪ CI منحنى ؛ المقاطع الأحمر من منحنى مسح دلالة على المناطق التي تزيد فيها درجة LOD 95 ٪ في CI ( الجنس الطبقية P < .05 ) ، في حين أن الأجزاء الخضراء هي ضمن CI . D ، مقرب من مسح الأسرة MO في لوحة B ل كروموسوم 17 ، مع إضافة خطوط سوداء تظهر الجينوم الفحص الأصلي ( أدنى منحنى ) و 99 ٪ و 99.9 ٪ الجنس الطبقية CI منحنيات (العلوي منحنيين ) . E ، مقرب من مسح الأسرة FC في لوحة C ل كروموسوم 4 ، مع إضافة خطوط سوداء تظهر الجينوم الفحص الأصلي ( أدنى منحنى ) و 99 ٪ و 99.9 ٪ الجنس الطبقية CI منحنيات (العلوي منحنيين ) .
خيارات الشكل
أظهرت ما مجموعه 25 مناطق مختلفة من الجينوم زيادة كبيرة محليا عشرات الربط في استراتيجية الجنس الانقسام لدينا ( الجنس الطبقية P < .05 ) (الشكل 1B و 1C ) ، إلا أن عشرات LOD المعنية هي عادة ما تكون منخفضة . كانت الذروة فقط التي وصلت أهمية genomewide في 17q11 كروموسوم في الأسر MO (MLS الأصلي = 3.2 ؛ MO MLS = 4.3 ؛ الجنس الطبقية P < .01 ؛ MO المجرب P = 0.008 ) (الشكل 1D ) . يقع هذا ذروة LOD في 53CM ، وفقا ل خريطة مارشفيلد (مركز الوراثة الطبية) ، ويحيط بها علامات D17S1294 و D17S798 . أكبر المقبل و معظم الذروة تعزز إلى حد كبير وكان في 4q32.3 - 35.1 في الأسر FC ، على الرغم من أن ذروة لا يصل أهمية genomewide (MLS الأصلي = 0.76 ؛ FC MLS = 2.7 ؛ الجنس الطبقية P < .003 ؛ FC المجرب P = .15 ) (الشكل 1E ) . قمتين إضافية على الكروموسومات 10Q (MLS الأصلي = 1.7 ؛ MO MLS = 2.1 ؛ الجنس الطبقية P < .03 ) و XQ (الأصلي X- NPL = 0.87 ؛ MO X- NPL = 2.0؛ الجنس الطبقية P < .02 ) تم الكشف في الأسر MO ، ولكن لا تقترب النتيجة LOD أهمية genomewide .

فمن المهم لتقييم ما إذا كانت تلك التحسينات الذروة المحلية لا تزال كبيرة عندما و تصحيح لاختبار متعددة في مناطق كثيرة من الجينوم . هناك بعض الغموض في كيفية تنفيذ هذا التصحيح الأنسب ، ولكن سيكون نهجا معقولا أن تكون على النحو التالي . في وسعنا حالة على القمم " بوضوح " التي تم تحديدها في الفحص الأصلي على النحو المبين . وينبغي أن تكون الأهمية الشاملة ل تعزيز سيما على قمم " محددة بوضوح " في الفحص الأصلي Bonferroni تصحيح لاختبار متعددة مستقلة في العدد الإجمالي لل قمم "مماثلة " في الفحص الأصلي . استطرادا، لل قمم التي تظهر أساسا دي نوفو في بالاشعة الانقسام، دلالات ( كل درجة من تعزيز وتقاسم غير متعلق بقانون مندل ) وينبغي تصحيح لاختبار متعددة في جميع أنحاء الجينوم بأكمله ، وكما يحكم به تردد genomewide من النتائج المحلية مماثلة في المحاكاة المقابلة ، وهو الشكل الأكثر تحفظا من تصحيح متعددة اختبار . وفي إطار هذا النهج ، وتعزيز ذروة المهيمنة في المسح الأصلي في 17q11 لا يتطلب أي تصحيح متعددة اختبار منذ أن تم التعرف عليه بشكل فريد. على الأكثر، فإن ذلك يتطلب عاملا من 2-4 لعدد من القمم كبير يشبه في الفحص الأصلي . وفي كلتا الحالتين ، وهذا لا يزال يوحي تعزيز genomewide - هامة المتصلة بالجنس في 17q11 . وبالمثل ، كان المنطقة 4q32 المحددة في FC المسح الضوئي و المجرب P القيمة المحلية لل .06 (MLS = 0.76 ) في الفحص الأصلي . الواردة المنطقة 18 قمم أهمية محلية مساوية أو أكبر في الفحص الأصلي ، لذلك يجب تصحيح المحلية الخاصة به تعزيز الجنس التقسيم الطبقي من 0.003 من قبل هذا العامل لعدة تجارب والتي ينتج P = 0.054 ، وهي قيمة كبيرة بشكل هامشي بعد التصحيح . ومع ذلك ، فإنه لن تكون كبيرة إذا ما تم النظر بدلا من ذلك لتظهر من جديد في الفحص FC ، وأعطيت تصحيح genomewide كامل . وهما قمم المعززة الرئيسية الأخرى ، في 10Q و XQ ، لا تزال كبيرة بعد تصحيح مماثلة لاختبار متعددة من قمم مماثلة في الفحص الأصلي .

جزء آخر مهم من التحليل هو تقسيم تقييم ما إذا كان تقسيم أنتجت في الواقع ، بزيادة كبيرة عالمية من عشرات الربط. لهذا الغرض ، قدمنا ​​قياس عالمي ل كيفية العديد من " نقاط مثيرة للاهتمام القمم اللد " و التي حددها تقسيم . ل إحصائية محددة ، نحن نعول على عدد من المناطق المنفصلة في اثنين من التفحص الانقسام الذي على حد سواء ( أ) أنتجت تقسيم بزيادة كبيرة في النتيجة LOD ( الجنس الطبقية P ≤ .05 ) و (ب ) النتيجة LOD الناتجة كان اسميا هامة ( P المحلية التجريبية ≤ .05 ) ، علما أن المقابلة LOD عتبة النتيجة تختلف في جميع أنحاء الجينوم ولكن لديه وسيطة من 0.70 ل MLS و 1.1 للعلامة X- NPL . أنتجت استراتيجية الجنس انقسام العد من 16 قمم (8 من MO ؛ 8 من FC )، في حين 1،000 ميكا إنشاؤه بشكل عشوائي ( يحدد يقابله حجم مع مجموعات الجنس وسبليت ) أدى إلى عدد متوسط ​​من 3.8 قمم (SD 1.5 القمم ) . المحاكاة 1،000 أبدا أنتجت > 10 قمم ، وبالتالي، ومقرها محاكاة ملزمة على أهمية الجنس هو تقسيم P < .001 . وعلاوة على ذلك ، فإن التهم محاكاة الذروة تناسب تماما بدقة توزيع بواسون ( كما هو متوقع بالنسبة للبيانات العد عشوائي) ، والتي يتوقع أن P = 1.3 × 10-8 . هذا يدل على أن الفصل إلى مجموعات محددة MO و FC له علاقة اعشوائي للغاية ل علم الوراثة الكامنة وراء فوج المصابين بالتوحد و تؤيد بقوة الفرضية القائلة بأن جماعات الجنس الانقسام هي أكثر تجانسا لمجموعة متنوعة من عوامل الخطر الجينية المرتبطة بالجنس . وتشير البيانات إلى محاكاة أيضا أن 12 من 16 قمم ( 95 ٪ CI 9-15 ) مستقلة عن آثار تقسيم عشوائي. وهذا يوفر تقديرا ل عدد من مواضع المخاطر المتصلة بالجنس الكشف .

في المقابل، إحصاءات الذروة العد مماثلة في مسح الجينوم الأصلي لا تنتج أدلة قوية على أن الفوج التوحد يختلف عن عامة السكان . على سبيل المثال ، الذي المجرب المحلية P ≤ .05 أسفر فحص مناطق منفصلة في المسح الأصلي في العد الذروة من 16 وهي ليست كبيرة على أساس المحاكاة على بيانات عشوائية التزاوج ، والتي تظهر ذروة العد المتوقعة من 14.1 (SD 4.0 ، P = 0.16 التجريبية ) . حتى مسح لجميع المعايير الأخرى الممكنة الذروة تعريف المحلية المجرب P ≤ P ، ل 0 < P <1 ، لا تظهر فائض كبير للغاية من التهم الذروة في أي عتبة معينة. يحدث فائض أهم بالنسبة للمناطق حيث المحلية المجرب P ≤ P = .10 (عتبات LOD المقابلة تختلف في جميع أنحاء الجينوم ، ولكن القيم الوسيطة هي MLS > 0.47 أو X- NPL > 0.95 ) ، حيث كانت ذروة العد الملحوظة 31 ، في حين كان العد المتوقع 19.9 (SD 5.7 ، P = .04 التجريبية ) . وهكذا، أعطى الفحص الأصلي الأدلة الإحصائية القليل الذي لفيف متميز وراثيا قد تم عزل ، وكان، في أحسن الأحوال ، توحي بعدد من (ومعظمهم طفيفة ) قمم الربط تتخللها أعداد أكبر حتى من نتائج إيجابية كاذبة ، وهذا يوحي بأن الوراثية عدم التجانس من اضطراب قوض قوة الدراسة. في المقابل، يوفر الإجراء الجنس تقسيم أدلة قوية ل تحديد و تمييز الجينية الحقيقية ويحدد بوضوح عدد من قمم مثيرة للاهتمام ، مع عدد قليل نسبيا من نتائج إيجابية كاذبة .

ومن الملفت للنظر أن منطقة الربط genomewide - كبيرة وجدت في مجموعة MO يتوافق مع المنطقة في 17q11 التي تم تحديدها على أنها موحية في الجينوم آغر الأصلي المسح الضوئي. ومع ذلك، فإن MO MLS درجة من 4.3 يحقق أهمية genomewide ( المجرب P = 0.008 ) . وعلاوة على ذلك ، لأنه ليس هناك سوى القليل من إشارة الربط الأصلي المتبقية في هذه المنطقة داخل الأسر FC (MLS = 0.50 ؛ المحلية المجرب P = .10 ) ، وتقاسم IBD الزائدة في الأسر MO كافية ل حساب لتقاسم فائض الكشف عن الأصل في مجموعة كاملة بين أفراد الأسرة . تشير هذه الملاحظات أن هذا موضع يتوافق مع أليل المخاطر الجينية التي هي محددة لمجموعة MO (الشكل 1D ) .

عامل الخطر آوى في مكان الجريمة 17q11 غير معروف ، ويقدم هدفا مهما للبحث في المستقبل . درس واحد للغاية الجين مرشح ، نقل السيروتونين ( SLC6A4 )، ويقع مباشرة تحت هذه الذروة . مؤخرا ، نشرت مجموعات أخرى الجمعيات الاسمية مع الأشكال الموجودة في هذا الجين ( كونروي وآخرون 2004؛ . ماكولي وآخرون 2004) . في هذه الدراسة ، فإن أقرب الصغرية إلى الذروة ( D17S1294 ) هو 142 KB بعيدا عن هذا الجين ، وتظهر أي أدلة الأليلات ل جمعية المصابين بالتوحد .

ومن المغري ببساطة تفسير قمم الربط MO محددة و FC- محددة كما ذكر مواضع محددة و مخاطر محددة أنثى ، ولكن هذا الاستنتاج البسيط هو افتراض خاطئ. يتطلب التفسير البيولوجي السليم المنطق الدقيق و ، في أي حال ، لا يزال غير مؤكد ، حتى لو افترضنا أن هناك عوامل تعقيد ، مثل التحيز التثبت المتصلة بالجنس ، يمكن تجاهلها . في هذه الدراسة ، وهو تفسير معقول هو أن القمم MO محددة تمثل عوامل الخطر الجينية بين الذكور و محددة، ولكن قمم FC- محددة تشكل خطرا على كل من الإناث والذكور . من أجل الوضوح ، لاحظ أنه من خلال " عوامل الخطر الجينية ذكر محددة " فإننا نعني أنه إذا فرضت تلك العوامل الوراثية بالتساوي على الذكور و الإناث على الجنين مع خلفيات وراثية مماثلة وإلا فإن الذكور تكون كبيرة أكثر عرضة لتطوير مرض التوحد ، وبالمثل ، " عوامل الخطر الجينية المحددة أنثى " سيكون من المرجح أن تؤثر على الإناث . في ظل هذه التعاريف ، هل يمكن 17q11 معقول أن تفسر على موضع - MO هذه المخاطر محددة مثل موضعا خطر الذكور محددة، منذ ذلك الحين، إذا كوكبة من العوامل بما في ذلك أنها تمنح مخاطر مماثلة في الإناث ، سيكون هناك أعداد مماثلة من الذكور و مزودو خدمات الانترنت لل ذكور و الذكور والإناث ترتبط هذه العوامل و مزودو خدمات الانترنت لل إنتاج الأخير إشارة قوية في FC المسح الضوئي، على عكس ما لوحظ . في المقابل، قمم فريدة من نوعها ل FC المسح مثل 4q32 - لا توحي عوامل خطر محددة أنثى . هذا هو لأنه، في معظم الأسر FC ، واحدة من الأشقاء المتضررة من الذكور ( أسر مع الإناث تتأثر فقط نادرة ، فقط 6.5 ٪ من الأسر في هذه الدراسة ) ، وبالتالي ، فإن الأليلات قابلية FC- المحددة التي تؤدي إلى إصابة الإناث ما يبدو كما يضفي مخاطر كبيرة إلى الذكور في تلك الأسر . والواقع أن مجرد خطر مقارنة تشير إلى أن مجموعة FC يجب أن تحتوي على أرقام للمقارنة من مزودو خدمات الانترنت لل إناث والذكور و الإناث والإناث ، في حين أنه في الواقع ، هناك كبير 05:01 ( الإناث والذكور : الإناث والإناث ) التحيز. وبالتالي ، فإن الأليلات يبدو أن تشكل خطرا أكبر على الذكور ، ولكن ربما انتشار إجمالية أقل يجعل MO أو كامل بين أفراد الأسرة الجينوم أظهرت فحوص للكشف عن أضعفت هذه العوامل . على العكس، فإن ندرة مزودو خدمات الانترنت الإناث والإناث يعني أننا نفتقر إلى القدرة على الكشف عن عوامل الخطر المحددة أنثى صحيح مماثلة ل 17q11 .

واحد الاستدلال إضافية هو أنه، في حين يظهر عامل خطر 17q11 محددة للذكور الذين يعانون من التوحد ، فإنه ليس من الضروري للغاية ، منذ الذكور المصابين بالتوحد وتتمثل بوفرة في مجموعة FC ، ولكن هناك القليل من الأدلة من الربط إلى 17q11 . هذا يسلط الضوء على الانقسام الجزيئية يحتمل أن تكون مثيرة للاهتمام في الذكور : شكل ( أكثر شيوعا ) من مرض التوحد مرتبط إلى 17q11 و النموذج ( أقل شيوعا ) التي ليست كذلك. لم يتم ملاحظتها هذا التمييز مباشرة في الفرد في الوقت الحاضر ، ولكن ترسم للمراقبة والتي يتم زيادة تبرره صحة العامة من بيانات مصنفة حسب الجنس تقسيم لدينا أن تكون لتقسيم المرضى الذكور المصابين بالتوحد إلى مجموعتين (على غرار FC وتعيين MO ، في هذه الدراسة ) . هذا الانقسام قد توفر أساسا مفيدا ل تحديد subphenotypes أكثر اتساقا، الفئات المعرضة للخطر ، أو مجموعات الاستجابة العلاجية .

ومن الجدير بالذكر أن الفئات الأخرى من الأمراض المعقدة مع عنصر وراثي قوي تظهر ارتفاع الإناث: نسبة الذكور . بالإضافة إلى عدد من الاضطرابات السلوكية العصبية و النفسية العصبية ، واضطرابات المناعة الذاتية المختلفة لها التوريث العالية والتعقيد وراثية واضحة، و التحيزات جنس قوي في انتشار أو شدة . هناك أدلة على أن مستويات الهرمون يلعب دورا في أمراض المناعة الذاتية ، ومن المعروف منذ أعراض لزيادة أو نقصان مع الحمل وانقطاع الطمث. على الرغم من أن بعض الدراسات ربطت بين اضطرابات المناعة الذاتية لل كروموسوم X ( Barbesino آخرون 1998 ) ، وقد تورط دراسات المناطق الأخرى راثي ( تومر وآخرون 2003 ) ، الأمر الذي يجعل من الضروري للباحثين لدراسة الفروق بين الجنسين على أساس راثي لشرح هام التحيزات الجنس السريرية . تقنيات مماثلة لتلك المستخدمة في هذه الدراسة قد تكون مفيدة ل مثل هذه التحقيقات .

بدافع من الملاحظة من التحيز الجنسي القوي في انتشار مرض التوحد ، وضعنا استراتيجية لاستخدام وضع الجنس لتقليل عدم تجانس العينة في الدراسات ASP ونحن وضعت منهجية الإحصائية لتحليل النتائج . عند تطبيقها على عينة ASP آجر، و التقسيم الطبقي للأسر على أساس وجود أخ أنثى المتضررة أنتجت زيادة كبيرة للغاية من البيانات مسح الربط، الضوء على عدد من القمم الربط طفيفة إلا من الفحص الأصلية ، وحددت بوضوح ذكر المنطقة المحددة من الربط على كروموسوم 17q11 . هذه الاستراتيجية هو مناسبة ل دراسات ASP كبير من الاضطرابات الوراثية المعقدة الأخرى التي تعبر عن وجود تحيز جنس قوي ، و الأسلوب التحليلي يمكن تعميمها لتشمل المطابقات استنادا إلى فئات المظهرية الأخرى كذلك .

شكر وتقدير
نشكر أسرة ( من برنامج آغر ) الذين شاركوا في هذه الدراسة ، و علاج التوحد الآن ( CAN) مؤسسة لدعم برنامج آغر ، و العلماء الذين قدموا الإشراف على اتحاد آغر (المذكورة أدناه ) . بفضل ماريشيلا الاركون وماثيو Ogdie لإجراء محادثات الثاقبة والمساعدة التقنية . وأيد هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة منح MH64547 و المساعدة من قبل الدراسات العليا في مجالات الوطنية تحتاج predoctoral الزمالات والتدريب ( ل JLS ) . أعضاء اتحاد آغر هي دانيال H. Geschwind ، جامعة كاليفورنيا ، لوس أنجلوس ؛ ماجا Bucan ، جامعة بنسلفانيا ، فيلادلفيا ؛ دبليو تيد براون ، معهد نيويورك الدولة للبحوث الأساسية في إعاقات النمو ، نيويورك؛ جوزيف د. Buxbaum ، طن متري. مدرسة سيناء للطب في نيويورك؛ T. كونراد جليم ، مركز الجينوم كولومبيا، نيويورك ، وديفيد أ. غرينبرغ ، جبل . مدرسة سيناء للطب في نيويورك ، وديفيد ليدبيتر H. ، جامعة إيموري في أتلانتا ؛ ستانلي F. نيلسون ، جامعة كاليفورنيا ، كلية ديفيد جيفن للطب في لوس أنجلوس ؛ جوناثان Pevsner ، معهد Kreiger كينيدي ، بالتيمور ؛ جيرارد D. شلينبرغ ، جامعة واشنطن و المركز الطبي لشؤون المحاربين القدامى ، سياتل ؛ كارول Samango - سبروس ، مركز الأطفال الطبي الوطني ، بالتيمور ، و رودولف تانزي E. ، مستشفى ماساتشوستس العام ،

http://www.sciencedirec*****m/science/article/pii/S0002929707600792

 

[رافت ابراهيم]

رد: الهرمونات الجنسية في التوحد: منشطات الذكورة وهرمون الاست

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.10108/full

إزدواج الشكل الجنسي في نسب طول أرقام من الفئران المختبرية

http://translate.google.com/transla...nelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.10108/full

 

[رافت ابراهيم]

رد: الهرمونات الجنسية في التوحد: منشطات الذكورة وهرمون الاست

http://cercor.oxfordjournals.org/content/11/6/552.full


الجنس الاختلافات في نضوج الدماغ خلال مرحلة الطفولة والمراهقة


http://translate.googleuserconten**...2.full&usg=ALkJrhhfWNp7Itxg5cWzDJDvUNYJtmRPNQ


http://www.ajnr.org/content/33/1/83.full

التوحد خفف الجنس الاختلافات في بنية الدماغ: A قياس الأشكال فوكسل القائم على الجمع بين وانتشارها دراسة التصوير العضلة الشادة

http://translate.google.com/transla...-8&u=http://www.ajnr.org/content/33/1/83.full