اشعارات

سمات الضعف متشابك لاضطراب طيف التوحد

رد: سمات الضعف متشابك لاضطراب طيف التوحد

التوحد: العديد من الجينات، ومسارات المشترك؟
دانيال H. Geschwind1،،
1 Neurogenetics برنامج، مدرسة ديفيد جيفن للطب في جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس، CA 90095، الولايات المتحدة الأمريكية
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2008.10.016، كيف أن يذكر أو الارتباط باستخدام دوى
ضوابط وإعادة طبع
التوحد هو متلازمة العصبية النمائية غير متجانسة مع المسببات الجينية المعقدة. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان مرض التوحد وتضم مجموعة واسعة من اضطرابات مختلفة أقرب إلى الإعاقة الذهنية أو عدد قليل من اضطرابات تقاسم مسارات الشاذة المشتركة. مبادئ توحيد بين حالات التوحد ومن المرجح أن تكون على مستوى الدوائر الدماغ بالإضافة إلى المسارات الجزيئية.

النص الرئيسي
مقدمة
التوحد يمثل اضطراب يعرف على نطاق واسع من السلوك والإدراك مع بداية قبل سن 3 التي تؤثر على المجالات الأساسية للغة والتنمية الاجتماعية والتي تنطوي على السلوكيات المتكررة وتقييدا ​​غير طبيعي. لأن يتميز التوحد من قبل مجموعات من الأعراض والعلامات حتى في أضيق مفهومها، بل هو متلازمة العصبية النمائية متغير بدرجة كبيرة وليس شرطا الوحدوي. تشخيص الأطفال المصابين بالتوحد تختلف كثيرا في شدتها على طول العديد من الأبعاد المعرفية والسلوكية، ووضع البيض في اضطراب طيف التوحد مصطلح (ASD) إلى التأكيد على نطاقها الكامل.

نمت الجينية الأساسية والبحوث في علم الأعصاب ASD أضعافا مضاعفة، مما يعكس مسار اللافت أن الأرجح يمثل العديد من العوامل، بما في ذلك التوعية العامة وإدراك أن أي إس دي إس هي سبب هام للمرض العصبية والنفسية مدى الحياة، مما يؤثر على ولادة ما يقرب من 1/150 الحية. ومع ذلك، وعلى النقيض مع اضطرابات أخرى كثيرة من الدماغ، على سبيل المثال الأمراض العصبية مثل الشلل الرعاش أو أمراض الزهايمر والتوحد يفتقر إلى أي علم الأمراض توحيد واضح في الجزيئية، الخلوية، أو على مستوى النظم. وعلاوة على ذلك، على الرغم من أن أي إس دي إس يبدو أن الموروثة للغاية وعموما، المسببات الوراثية الكامنة بهم معقدة، تنطوي على الأرجح العديد من الجينات، والبعض منها قد تمثل الاختلاف الجيني شائع، وكذلك التفاعلات المحتملة مع العوامل البيئية. وبالتالي، لديها البحوث ASD أن يتعامل ليس فقط مع تعقيد واتساع من النمط الظاهري نفسه، والذي يشمل الأساس البيولوجي للتفاعلات الاجتماعية والإنسانية واللغة، ولكن تعقيد الوراثية والبيئية أيضا. على الرغم من هذه التحديات، تم تحقيق تقدم ملموس، ووضع العديد من الأسئلة الرئيسية في الإغاثة.

التوحد هو توريثه لكن غير المتجانسة وراثيا
ثلاثة عقود من البحوث حول مرض التوحد تنطوي على التوأم ودراسات الأسرة دعم مساهمة الوراثية هامة إلى المسببات لها. ومع ذلك، التوريث عالية لا يعني بالضرورة نموذج معين من انتقال الجينية أو الجينات الرئيسية التي يسهل التعرف عليها مما تسبب في اضطراب. على العكس من ذلك، في العقد الأخير من البحوث في علم الوراثة التوحد يكشف عدم التجانس وراثية هامة. على سبيل المثال، يمكن أن عدة عشرات من اضطرابات وراثية مميزة أو شذوذ الكروموسومات المحددة يؤدي إلى مرض التوحد، بما في ذلك متلازمة جوبير، ومتلازمة ريت، والتصلب الجلدي، ومتلازمة X الهشة، والازدواجية الموروثة أمومي من كروموسوم 15q11-13، الأخيرتين كل ما يمثل 1٪ - 2٪ من الحالات ASD (Veenstra-Vanderweele وآخرون، 2004). في كل شيء، يعرف الاضطرابات الصبغية والجينية النادرة التخلف العقلي حساب متلازمات ل~ 10٪ من ASD، كل سبب واحد يسهم بما لا يزيد عن 1٪ من الحالات في المتوسط ​​(ابراهامز وGeschwind، 2008).

ويدعم وجود عدم التجانس وراثية كبيرة أيضا من قبل عشرات الدراسات الربط الجينية على مدى العقد الماضي، والتي غالبا ما حددت المناطق غير المتداخلة من الفائدة وفشلت الى حد كبير لتكرار النتائج رسميا الربط التوحد على مستوى الأهمية على مستوى الجينوم. هناك عدد قليل من الاستثناءات البارزة بما في ذلك المناطق على الصبغي 7q21-35، بدعم من التحليل التلوي (Badner وغيرشون، 2002)، و17Q كروموسوم، والتي تم تكرارها في الأهمية على مستوى الجينوم (كانتور وآخرون، 2005). التعرف على كبير مسح الجينوم التعاونية مؤخرا عن مشروع الجينوم التوحد (AGP) ما يقرب من أزواج 1200 الأخوة مع ASD (Szatmari وآخرون، 2007) عدة مناطق في المصالح، بما في ذلك كروموسوم 11، ولكن لم يحدد منطقة واحدة في الأهمية على مستوى الجينوم ، على الرغم من الزيادة الملحوظة في حجم العينة على أكبر الدراسات السابقة. وبالمثل، فإن رسم الخرائط جود زيجوت متماثلة الألائل التعاونية للتوحد (HMCA؛. مورو وآخرون، 2008) لم تبلغ مواضع هامة على نطاق الجينوم المشتركة من قبل اثنين أو أكثر من ما يقرب من 80 أسرة consanguinous، بما يتفق مع وجود العديد من مواضع التوحد متميزة في هذه الفئة من السكان كذلك. ومع ذلك، تمكنوا من تحديد هوية ستة الحذف متماثلة اللواقح مستقلة عزل المصابين بالتوحد في هذا الفوج فريدة من نوعها، تورط العديد من الجينات الجديدة في قابلية التوحد مع تسليط الضوء مرة أخرى على عدم التجانس الوراثي للASD (مورو وآخرون، 2008) المحققين HMCA.

جمعية (WGA) دراسات الجينوم كله باستخدام منصات ميكروأري مختلف بدأت تحل محل دراسات الربط في التحليل من مرض معقد (غير المندلية) الوراثية بما في ذلك ASD. هذه التحليلات جمعية الجينوم على نطاق اختبار رابطة الاختلافات النوكليوتيدات واحد مشترك (النيوكلوتايد) مع المرض في عدد سكانها. إذا مرض مثل مرض التوحد هو الناجمة أساسا عن طريق الطفرات النادرة في بعض المناطق الكروموسومات، من غير المرجح أن يكون مدعوم بشكل كاف لتحديد معظم هذه، في حين قد يكون مدعوم الربط لتحديد المنطقة الكروموسومات التي يقيمون فيها WGA. سوف resequencing اللاحقة من الجينات داخل منطقة الربط عندئذ يكون من الضروري لتحديد الجينات المسببة الفعلية. لم تنشر دراسات WGA كبير حتى الآن في ASD، ولكن الدراسات من جمعية البديل شيوعا في المناطق الربط تشير إلى أن تحليلات أجريت سيكون أضعفت والتي على الأقل مضاعفة في حجم العينة (عدة آلاف من الحالات، على غرار دراسات من نوع الأول من مرض السكري) وستكون هناك حاجة لتحديد أكثر من بضعة مواضع في جمعية كبيرة على نطاق الجينوم.

هذه النتائج صدى النتائج في الأمراض الشائعة الأخرى ذات الأساس الجيني معقدة، في وقت مبكر مما أدى التقليل من عدم التجانس والمبالغة في تقدير حجم المخاطر الكشف عنها من قبل أي أليل حساسية نظرا ليقلل من أحجام العينات اللازمة للطاقة كافية للكشف عن الجمعيات البديل المشتركة. من هذا المنظور، فإن نتائج الدراسات الربط وتكوين الجمعيات في التوحد يعني أن تحقيق أحجام عينة ضخمة من خلال الجهود التعاونية الكبيرة وتقاسم عينة على سبيل المثال، من خلال التوحد الوراثية تبادل الموارد (آغر) ومشروع الجينوم التوحد (AGP) (Geschwind وآخرون آل. و 2001 و Szatmari وآخرون، 2007)، وسوف يكون من الضروري العثور على العديد من جينات القابلية المشتركة بنجاح.

الطفرات النادرة أو دي نوفو في ASD
ربما كان الدافع وراء أكثر تقدما ملحوظا في ASD علم الوراثة في العام الماضي قبل اكتشاف في وقت سابق أن الاختلافات الإقليمية في الجينات في عدد النسخ، إما وراثية أو الناشئة دي نوفو (لم أر في الآباء)، هي مصدر كبير من الاختلاف الجيني في البشر (اللاعب Sebat وآخرون، 2004). نسخة اختلاف عدد (CNV) هو شكل من أشكال الاختلاف الهيكلي في الجينوم التي يوجد فيها ربح أو خسارة في منطقة الكروموسومات أكبر من 1 كيلو قاعدة (KB) في الحجم، وعلى النقيض من تعدد الأشكال الأكثر شيوعا، والتي هي تغييرات في واحد زوج قاعدة الحمض النووي. مؤخرا، اللاعب Sebat وآخرون. (2007) حددت دي نوفو التنوعات في عدد النسخ في 3٪ من الأطفال المصابين بالتوحد من الأسر متعددة (وجود اثنين أو أكثر من أعضاء المتأثرة) وفي 10٪ من الأطفال المصابين بالتوحد من الأسر البسيط (وجود طفل واحد مع ASD). وقد بشرت هذه النتائج عن طريق دراسات سابقة باستخدام أساليب أقل القرار الذي حدد عددا من التشوهات الكروموسومية الكبيرة المرتبطة ASD والتخلف العقلي (Jacquemont وآخرون، 2006)، بما في ذلك منطقة تكرار على 15Q كروموسوم تحديد أكثر من عقد من الزمان (Veenstra -Vanderweele وآخرون، 2004). ربما لأن بعض من هذه الطفرات كانت أنظمة نادرة، كبير، المتضررة الأخرى في الجهاز بالإضافة إلى الجهاز العصبي المركزي، أو يبدو ببساطة أن تكون حالات خاصة، وكان هذا محل تقدير الآلية إلى حد كبير كسبب محتمل لمرض التوحد مجهول السبب. والتنوعات في عدد النسخ التي تم تحديدها من قبل اللاعب Sebat وآخرون. (2007) وكانت تتألف من الحذف (70٪) والتكرار (30٪) من شظايا الحمض النووي التي تتراوح بين 160 كيلو بايت إلى عدة megabases في حجم، وبالتالي تحتوي على شرائح من حجم جين واحد إلى المناطق الكروموسومات بإيواء عشرة أو أكثر من الجينات. تم العثور على هذه الجيني مستوى دي نوفو الأحداث طفرية فقط في 1٪ من الأفراد سيطرة وكانوا جميعا الازدواجية بدلا من الحذف عادة أكثر الضارة التي لوحظت في ASD (اللاعب Sebat وآخرون، 2007). بشكل ملحوظ، أكثر من التنوعات في عدد النسخ كانت فريدة من نوعها، وتوفير إشارة إلى أن جزءا كبيرا من ASD قد يكون استأثرت به نادرة، خاصة في الأساس، والطفرات في البسيط (طفل مصاب واحد) أسر التوحد. وبالمثل، حددت دراسة كبيرة الربط AGP حفنة من التنوعات في عدد النسخ النادرة السببية الأرجح، وذلك باستخدام منصة السفلية القرار (Szatmari وآخرون، 2007).

ومن السابق لأوانه التنبؤ على وجه اليقين من هذه البيانات مساهمة دي نوفو التنوعات في عدد النسخ إلى قابلية ASD. أحجام عينة أكبر التأكد من المستقلين، والسكان محددة بوضوح يكون من الضروري التحديد الدقيق لدور التنوعات في عدد النسخ. خصائص عينة مهمة: لوحظ دي نوفو الطفرات بشكل متكرر أكثر في الذين يعانون من إعاقة ذهنية شديدة أكثر أو dysmorphology (Jacquemont وآخرون، 2006). مساهمة دي نوفو التنوعات في عدد النسخ هو أيضا أقل بكثير في الأسر متعددة وجود اثنين أو أكثر من الأطفال المصابين بالتوحد (اللاعب Sebat وآخرون، 2007)، وهي نتيجة أكدت في دراسات لاحقة (. فايس وآخرون، 2008، ومارشال وآخرون، 2008). لأن عدد من التنوعات في عدد النسخ الكشف يرتبط بوضوح إلى حل ميكروأرس المستخدمة، ومن المتوقع أن يرتفع إلى ما بعد 10٪ كما يزيد من كثافة ميكروأري مسبار مساهمة التنوعات في عدد النسخ المعروفة لمرض التوحد. وبالمثل، تم تحديد الطفرات الزوج قاعدة واحدة في عدد قليل من الجينات التي تشفر البروتينات التصاق متشابك neuroligins 3 و 4، والكالسيوم الجهد بوابات قناة ايون CaV1.2، وPTEN الكابتة للورم، وshank3، وهو شريك ملزم حشوية من neuroligins، في حالات نادرة من ASD. فإن ظهور كفاءة جزئية تسلسل الجينوم توضيح أوفى مساهمة المتغيرات النوكليوتيدات واحد نادرة لASD. وينبغي التأكيد على أن مساهمة التنوعات في عدد النسخ ورثت كمصدر للمساهمات الجينية أكثر شيوعا إلى ASD لم يتم استكشافها في العمق. وسيكون هذا مهم لأن بعض الموروثة قد يكون التنوعات في عدد النسخ آثار المظهري خفية وسوف يسهم في الاختلافات الشائعة في الإدراك والسلوك.

وقوع نادرة دي نوفو الطفرات في ASD يثير قضايا هامة تتعلق آليات تسبب الطفرات (Lupski، 2007). ويرتبط سن الأب مع زيادة الطفرات نقطة في الحيوانات المنوية، والأمراض الوراثية المعقدة المرتبطة بزيادة عمر الأب قد يكون لها نسبة أعلى من طفرات جديدة. طفرات جديدة قد تكون واضحة بشكل خاص في نسل الآباء كبار السن، الذين قد يكون مستودعا لمثل هذه الأحداث من جديد. ولا سيما، وقد تبين مؤخرا سن الأب المتقدمة إلى زيادة كبيرة في خطر لASD في اثنين من عينات المرضى متميزة (كانتور وآخرون، 2007 و Reichenberg وآخرون، 2006). هذه البيانات تشير إلى واحدة من العديد من الآليات المحتملة التي من خلالها العوامل البيئية قد تلعب دورا في خلق دي نوفو الأحداث الجينية تسبب مرض التوحد، وهذا هو، وتراكم الطفرات في سلالة الجرثومية الذكور. هذه العوامل يمكن أن يحدث في عزلة أو بالاشتراك مع مواضع القابلية الوراثية. في الحالة الأخيرة، بعض النسخ المتنوعة الموروثة، على سبيل المثال، يمكن أن تجعل مناطق معينة أكثر عرضة للالمطفرة، وبالتالي زيادة وتيرة الأحداث طفرية. بدلا من ذلك، قد تكون بعض المناطق أكثر عرضة للعوامل البيئية الأخرى التي يمكن أن تؤثر على هيكل لونين أو التعبير الجيني، مما يؤدي إلى أسباب جينية لمرض التوحد (جيانغ وآخرون، 2004).

Multigenic مقابل الميجر جين مساهمات
حاليا، فإن النموذج السائد الوراثية يفترض وجود الميراث multigenic من هذه الأشكال المشتركة التي تسهم في خطر التوحد في الأسر متعددة (ابراهامز وGeschwind، 2008). في ظاهرها، وندرة الأنساب بين الأجيال فصل ASD يجادل ضد المندلية، وبشكل أكثر تحديدا، والميراث المهيمنة. ومع ذلك، Wigler وزملاؤه (تشاو وآخرون، 2007) إعادة تقييم مؤخرا هذه الفكرة تقوم على تحديد التنوعات في عدد النسخ النادرة كمساهمين كبيرة لمخاطر وراثية مرض التوحد وارتفاع نسبة الإصابة لافت للنظر في الذكور (4:1 نسبة الذكور والإناث). ويستند هذا النموذج على تحليل رسمي من خطر تكرار في الأسر متعددة ويتسق مع مساهمة كبيرة من فئتين مخاطر رئيسية: الأسر منخفضة المخاطر التي يوجد فيها القليل التحميل الجينية للتوحد في أفراد الأسرة الآخرين ولكن الذي يحمل المستلفت توغل عاليا دي نوفو الطفرات (يمثل حوالي نصف الحالات)، والأسر ذات المخاطر العالية بما يتفق مع الميراث المهيمنة في الذكور (وهو ما يمثل حوالي ثلث الحالات). هذا نموذج يناسب البيانات التي جمعتها عائلة عدة مجموعات إذا الأليلات عالية المخاطر وانخفاض انتفاذ فيما يتعلق النمط الظاهري ASD في الإناث. سوف جهود الصيد الجين المستقبل بمثابة اختبار تجريبي لهذا النموذج. ومع ذلك، فإن البيانات الحالية تتسق مع فكرة أن اضطرابات طيف التوحد سببها نسبة أعلى من الطفرات النادرة مما كان متوقعا سابقا، والتي من شأنها أن مساهمة المتغيرات المشتركة تتكون في معظمها من الأليلات مع أحجام تأثير صغير.

تحديد المتغيرات الجينية المشتركة
لا تزال تتحرك من دراسات الربط الجينية لتحديد المتغيرات السببية المتعددة التي تكمن وراء المرجح المناطق الكروموسومات مع أقوى الإشارات الربط تحديا. قد يكون من أن الطفرات النادرة تكمن وراء هذه الإشارات، وسوف تتطلب تحديد هذه resequencing على نطاق واسع في المنطقة بأسرها في عدد كبير من الحالات والضوابط. في العديد من الحالات، وقد تم تحديد التباين المشترك السببية وهمية على الرغم من إشارات قوية الربط الفوقية، ودعم الدور المحتمل للطفرات نادرة من مدينة أو العديد من المتغيرات المشتركة، كل من حجم تأثير صغير.

حتى تحديد الاستراتيجيات الحالية للتكرار المتغيرات الجينية الكامنة، يبقى السؤال إلى ما الجانب من النمط الظاهري ASD هم ذات الصلة؟ وبالمثل، فإن عدم التجانس المظهري ضرب والتباين حتى بين التوائم السريرية تشير إلى أن أشكال متميزة من التوحد قد تكون موجودة أو أن هناك عوامل خطر جينية منفصلة قد تكون ذات صلة إلى ميزات المظهري محددة. وجلبت هذه الفكرة إلى التركيز في الدراسة HMCA الزوار (مورو وآخرون، 2008)، حيث نادرة، وزادت يحتمل أن تكون الطفرات المسببة للمرض في الجينات Slc9a9 في الأسر آغر الذين يعانون من التوحد والصرع، ولكن ليس في تلك دون الصرع. سوف الارتباطات الوراثي، النمط الظاهري حتى تصبح أكثر بروزا كما يتم إجراء محاولات لإنتاج النماذج الحيوانية ذات الصلة، ناهيك عن احتياجات الأسر تمر المشورة النذير في المستقبل.

وعلاوة على ذلك، من منظور العصبية الحيوية، يتم تقديم جوانب مختلفة من الإدراك والسلوك البشري من خلال مناطق الدماغ المتميزة، التي من المحتمل أن تكون منقوشة والتي تحتفظ بها عوامل وراثية متميزة. وبالتالي، قد عوامل خطر جينية محددة تتوافق مع التغيرات في مستوى الهياكل محددة في الدماغ أو الجهاز العصبي التي تسهم في التوحد، مثل أولئك الذين يخدمون اللغة أو الإدراك الاجتماعي، بدلا من متلازمة التوحد واسعة من نفسه (وGeschwind ليفيت، 2007؛ الشكل 1). هذه المكونات الموروثة أو التي تنطوي على endophenotypes اللغة، والاستجابة الاجتماعية، أو صلابة السلوكية لوحظ أيضا في التردد العالي في أقارب من الدرجة الأولى من الموضوعات المصابين بالتوحد ويمكن قياسها ومستمرة، والمتغيرات الكمية. مقارنة مع التشخيص القاطع لمرض التوحد، النهج القائمة على ربط endophenotypes الكمي لمخاطر الوراثية الكامنة يمكن أن توفر المزيد من القوة، كما تم تقديره في الأمراض الوراثية المعقدة الأخرى. هذا موضع الصفة الكمية (QTL) نهج له فوائد إضافية من بينهم أقارب تتأثر ومجموعة كاملة من الاختلاف في النمط الظاهري خاص قياس بدلا من تحديد التعسفي القاطع المتضررة (التوحد) وتتأثر (وليس التوحد)، الذي لم يتغير على مر الزمن . نحن وغيرنا قد استخدمت بنجاح رسم الخرائط لتحديد مواضع QTL الكروموسومات المتصلة endophenotypes المعرفية، مثل اللغة، والتواصل غير اللفظي، والإدراك الاجتماعي (على سبيل المثال، الاركون وآخرون، 2008). وعلاوة على ذلك، لأننا الفرضية القائلة بأن هذه الميزات التي تنطوي على اللغة، والسلوكيات الاجتماعية، والسمات السلوكية أو المعرفية الأخرى تمثل واحدة من نهاية سلسلة متصلة، طبيعية أو غير ذلك (الشكل 1)، فمن المرجح أن تكون ذات صلة إلى العديد من الظروف العصبية والنفسية والعصبية النمائية المختلفة، في بالإضافة إلى ASD.


الشكل 1. الاختلافات الوراثية الشائعة والنادرة وعدم تجانس AutismSusceptibility لاضطراب طيف التوحد (ASD) قد تعكس في بعض الحالات مساهمة الاختلاف الطبيعي في راثية، المكونات الأساسية يحتمل أن تكون متميزة من التوحد (endophenotypes). هذا نموذج مبسط (A) يصور كيف يمكن لمجموعة متنوعة من المتغيرات المخاطر، الكبيرة والصغيرة، يمكن أن تسهم في ASD في مجموعها (B). يتم التقاط فكرة من الآليات الوراثية hetereogeneous تعمل في مختلف المرضى من قبل ثلاثة أمثلة فردية صورت من قبل الدوائر (C). (A) ويوضح الاختلافات الطبيعية في اللغة، والسلوك الاجتماعي، والسلوك المتكرر المقيدة أنها متداخلة ولكن مع وظائف متميزة (الأزرق و البرتقالي ترسيم أعلى مستوى من الأداء والتقدمية شذوذ، على التوالي). في هذا المخطط، معتدلة شذوذ في جميع المجالات الثلاثة من الضروري أن يتم تشخيص المصابين بالتوحد، ولكن شذوذ في منطقة واحدة، للغة سبيل المثال، يؤدي إلى حالة أكثر تحديدا، مثل ضعف لغة معينة. والمرضى الذين يعانون من متلازمة اسبرجر لديهم لغة طبيعية ولكن تكمن في منطقة برتقالية لالعنصرين الآخرين. كل من هذه المكونات الموروثة المعرفي السلوكي (endophenotypes)، على الرغم من التعقيد وراثيا، من المرجح أن تكون أقل تنوعا من متلازمة التوحد. ويمكن دراسة هذه endophenotypes بشكل منفصل لزيادة القدرة على كشف المتغيرات الجينية المشتركة المخاطر. (B) تم التأكيد على مساهمة العوامل الوراثية أو البيئية حسب الحجم أو موقف كل الثقل التمثيلي. وصفت طفرات المندلية، مثل دي نوفو التنوعات في عدد النسخ، بواسطة كرة كبيرة لأنها تعتبر سببية في كثير من الحالات، وسوف ترجيح كفة الميزان، ووضع الفرد أساسا في منطقة البرتقالي في جميع الفئات المبينة في الفقرة (أ) (متعدد النمط الظاهري)، مما أدى في الواقع autism.The، ومع ذلك، هو أن هناك عدد قليل من الطفرات التي تعمل وحدها أو هي سببية بالكامل (دائرة خضراء في C.) العديد من الطفرات، بما في ذلك تلك التي تمارس بشكل متكرر، ليست توغل تماما، وبعض المرضى الذين لديهم أكثر من واحد دي نوفو CNV. وبالمثل، فإن معظم الطفرات، حتى الطفرات النادرة مثل تلك الموجودة في ترميز الجين neuroligin 4، أو الطفرات المتكررة مثل ديل (16P)، وتظهر التعبيرية متغير، مما أدى إلى تأخر في النمو أو التخلف العقلي في بعض الأفراد والتوحد في الآخرين. لذا، فإن البيئة أو المتغيرات الأخرى الشائعة التي قد تعدل السلوك الاجتماعي أو لغة يمكن أن ترجح الكفة نحو التوحد في الطفل الذي لولاها لكان التخلف العقلي الخفيف أو المعتدل (الدائرة الزرقاء في C). في حالات أخرى، المتغيرات المشتركة متعددة، ولكل منها تأثير الصغيرة والمتصلة مكونات مختلفة، من شأنه أن يدفع الفرد نحو حق التوزيع وجنبا إلى جنب مع العوامل البيئية أو جينية من شأنه أن يؤدي في الفرد مع ASD (دائرة متعددة الالوان في C). كل من هذه السيناريوهات، أو مزيج من الثلاثة، ويمكن التمثيل في شخص معين مع مرض التوحد. تحديد مدى إسهام كل على مستوى السكان إلى ASD هو الهدف من الأبحاث الجينية الحالية.
خيارات الشكل
واحد علامة على النجاح يأتي من ذات الكثافة العالية SNP جمعية التحليل الأخير للكروموسوم اللغة 7Q QTL، الذي كان مرتبطا أليل المشتركة للCNTNAP2 مع endophenotype اللغة وحذف KB 160 في CNTNAP2 تم الكشف في المستلفت واحد (الاركون وآخرون آل.، 2008). في نفس الوقت، اكتشفت مجموعة أخرى نادرة السببية دي نوفو اختلاف الكروموسومات والطفرات نقطة في CNTNAP2 (Bakkaloglu وآخرون، 2008)، وبعد اختلاف آخر حددت شيوعا في CNTNAP2 يحتمل أن تكون مرتبطة مع ASD (Arking وآخرون، 2008)، وتوفير خطوط متقاربة متعددة من الأدلة على تورط CNTNAP2 في ASD. وبالإضافة إلى ذلك، قد شتراوس والزملاء اكتشفت سابقا نادر طفرة المتنحية مقطوعة واحدة في CNTNAP2 التي تسببت في متلازمة الصرع التنسيق وتشوهات هجرة الخلايا العصبية لدى الأفراد المصابين في العائلة الأميش (شتراوس وآخرون، 2006). بشكل ملحوظ، عثر على غالبية الأطفال المصابين يعانون أيضا من تأخير لغة وASD، مما يدعم دور CNTNAP2 الاختلاف الجيني المتعلقة بنظم اللغة التي تتعطل في ASD. هذا العمل على CNTNAP2، التي الاختلاف في نفس الجين قد يؤدي إلى الظواهر السريرية متميزة، وتؤكد كذلك أن المفاهيم الحالية من حالة المرض على أساس مخطط التشخيص السريري يمكن أن تخلق الحدود المصطنعة بين الظروف التي قد تشارك الأسس الوراثية مماثلة.

ربط الجينات إلى الدماغ والسلوك
معظم الطفرات المعروف أنها تسبب مرض التوحد هي دي نوفو الطفرات غالبا ما تنطوي على جينات متعددة أو المتلازمات الوراثية التي تم تحديدها. وقد تسببت المتغيرات المشتركة في جمعية التوحد، ولكن معظم هذه إما أن تكون في عينات صغيرة أو لم يتم إنشاء نسخة متماثلة. ومع ذلك، الاختلافات الشائعة في العديد من الجينات بما في ذلك EN2 (Benayed وآخرون، 2005)، واجتمعت طليعة الجين الورمي (كامبل وآخرون، 2006)، وغيرهم بالإضافة إلى CNTNAP2 إما قد تورطت في عينات كبيرة أو تكرارها بشكل مستقل. ولكن أيا من هذه الجمعيات تمثل نشرت بشكل فردي لجزء كبير من المخاطر الوراثية للASD
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286740801307X
 
رد: سمات الضعف متشابك لاضطراب طيف التوحد

المصابين بالتوحد مثل السلوك واختلال وظيفي للدماغ في الخلية العصبية TSC1 فئرانا معدلة وراثيا

بيتر T. تساي، المحكمة هال، Yunxiang للتشو، إميلي غرين-Colozzi، دير R. سادوفسكي، جاريت M. علقة، جايسون شتاينبرغ، جاكلين N. كراولي، واد G. Regehr ومصطفى شاهين
AffiliationsContributionsCorresponding الكتاب
الطبيعة 488، 647-651 (30 أغسطس 2012) دوي: 10.1038/nature11310
تلقى 22 أغسطس 2011 مقبول 11 يونيو 2012 نشرت على الانترنت 1 يوليو 2012
أدوات المادة
الاقتباس
إعادة طبع
حقوق وأذونات
مقاييس المقال
اضطرابات طيف التوحد (أي إس دي إس) تنتشر بشدة العصبية النمائية disorders1، ولكن يبقى المرضية الكامنة غير مفهومة. وقد تورط الدراسات الحديثة المخيخ في هذه الاضطرابات، مع دراسات ما بعد الوفاة في المرضى ASD تبين للدماغ الخلية العصبية (PC) loss2، 3، وارتبط إصابة المخيخ معزولة مع وجود نسبة أعلى من ASDs4. ومع ذلك، ومدى مساهمة المخيخ إلى التسبب في أي إس دي إس يزال غير واضح. درني التصلب المعقدة (TSC) هو اضطراب وراثي مع ارتفاع معدلات المرضية ASDs5 التي تنتج عن طفرة من إما TSC1 أو TSC2، التي البروتين المنتجات dimerize سلبا وتنظيم الهدف من الثدييات rapamycin (mTOR) إشارات. TSC هو نموذج للفضول للتحقيق مساهمة المخيخ إلى المرضية الكامنة وراء أي إس دي إس، والدراسات التي أجريت مؤخرا في المرضى الذين يعانون TSC إثبات مخيخي pathology6 وربط علم الأمراض المخيخ مع زيادة ASD symptomatology7، 8. يظهر التصوير وظيفية أيضا أن المرضى الذين TSC مع أي إس دي إس العرض فرط الاستقلاب في الهياكل المخيخ العميقة، مقارنة مع المرضى الذين TSC دون ASDs9. ومع ذلك، لم يتم التحقيق فيها أدوار TSC1 وعقابيل من TSC1 خلل في المخيخ حتى الآن. هنا نظهر أن كلا متخالف ومتماثل فقدان TSC1 في الماوس النتائج أجهزة الكمبيوتر للدماغ في التوحد مثل السلوكيات، بما في ذلك التفاعل الاجتماعي الشاذ، السلوك المتكرر والالفاظ، بالإضافة إلى انخفاض استثارة PC. منعت علاج فئرانا معدلة وراثيا مع المانع mTOR، rapamycin، العجز المرضية والسلوكية. هذه النتائج تثبت أدوار جديدة للTSC1 في وظيفة PC وتحديد الأساس الجزيئي للمساهمة المخيخ إلى الاضطرابات المعرفية مثل مرض التوحد.

http://www.nature.com/nature/journal/v488/n7413/full/nature11310.html
 
رد: سمات الضعف متشابك لاضطراب طيف التوحد

http://www.nature.com/mp/journal/v17/n4/full/mp201110a.html


الاختلاف الهيكلي نادرة من المشبك العصبي والجينات في مرض التوحد

http://translate.google.com.eg/tran...ure.com/mp/journal/v17/n4/full/mp201110a.html




http://cercor.oxfordjournals.org/content/20/9/2103.full


تعديلات في مساحات الفص الجبهي والجسم الثفني في الأطفال الصغار الذين يعانون من التوحد اضطراب الطيف

http://translate.googleusercontent....3.full&usg=ALkJrhjGZG9fypJ5D07KGJV13kSEQKu9bw
 
يجب تسجيل الدخول أو التسجيل كي تتمكن من الرد هنا.

عودة
أعلى