رد: السيروتونين
السيروتونين الناقل المروج ربح من وظيفة الطرز الوراثية ترتبط الوسواس القهري
شيان تشانغ HU1، روبرت H. Lipsky1، قوانشان Zhu1، ونجينا A. Akhtar1، جولي Taubman1، بنيامين D. Greenberg2، 3، كه Xu1، بول D. Arnold4، مارغريت A. Richter4، جيمس L. Kennedy4، دنيس L. Murphy5 ، ديفيد Goldman1،،
1 مختبر Neurogenetics، المعهد الوطني لتعاطي الكحول والإدمان على الكحول، روكفيل، MD
2 مستشفى بتلر، مدرسة الطب بجامعة براون، بروفيدانس
3 قسم الطب النفسي، كلية الطب بجامعة براون، بروفيدانس
4 مركز الإدمان والصحة العقلية، قسم الطب النفسي، جامعة تورونتو، تورونتو
5 مختبر العلوم السريرية، والمعهد الوطني للصحة العقلية، بيثيسدا، MD
http://dx.doi.org/10.1086/503850، كيف أن يذكر أو الارتباط باستخدام دوى
ضوابط وإعادة طبع
A نقل السيروتونين وظيفية تعدد الأشكال المروج، HTTLPR، يغير من مخاطر المرض، وكذلك قياس الأشكال الدماغ ووظيفته. هنا، وتبين لنا أن HTTLPR هو triallelic وظيفيا. إل جي الأليل، والذي هو أليل L مع إجراء تبديل G المشتركة، بإنشاء موقع وظيفي AP2 النسخ عامل ملزم. أظهرت فحوصات التعبير في 62 خطوط الخلايا lymphoblastoid تمثل التراكيب الوراثية في الخلايا ستة والرفاء المستمدة من أليل سائد مشترك transfected العمل والمنخفضة، أي ما يعادل تقريبا التعبير عن S و LG الأليلات، وهو ما يمثل أكثر الاختلاف في التعبير HTT من المعترف بها سابقا. كان LALA مكاسب من وظيفة التركيب الوراثي حوالي مرتين كما هو شائع في 169 البيض مع الوسواس القهري (OCD) من 253 في الضوابط الملائمة عرقيا. أجرينا دراسة النسخ المتماثل في 175 ثلاثيات تتألف من probands مع الوسواس القهري وأولياء أمورهم. كان أليل LA overtransmitted شقين للمرضى الذين يعانون من الوسواس القهري. وHTTLPR LALA الوراثي يمارس (1.8 أضعاف) تأثير معتدل على خطر من الوسواس القهري، والذي يبلور أدلة على أن الجين HTT له دور في الوسواس القهري.
نقل السيروتونين ينظم بقوة وظيفة السيروتونين والهدف هو علاجية رئيسية في العديد من الأمراض النفسية، بما في ذلك القلق، والاكتئاب، والوسواس القهري (OCD [MIM 164230]). HTTLPR، تعدد الأشكال الفنية التابعة لل5 'المنطقة المحيطة من الجين نقل السيروتونين (وتسمى HTT، SLC6A4، أو سرت)، 1 هو موضع دراسة مكثفة. حققت أكثر من 300 دراسة دور HTTLPR في phenotypes.2 العصبية والنفسية المتنوعة في الآونة الأخيرة، وقد تبين HTTLPR لتحديد حجم تشريحي عصبي واقتران الفنية التابعة للدائرة القشرية اللوزة الجبهية التي تورطت مباشرة في مجموعة متنوعة من الاضطرابات النفسية، بما في ذلك الوسواس القهري . وكان تركيز هذه الدراسات الوراثة التصوير أليل S، الأمر الذي يؤدي إلى تقلص حجم المادة الرمادية في مناطق الحوفي وتعطلت اللوزة-الحزامي اقتران بعد المنبهات العاطفية. 3 و 4 على العكس، كان L أليل مكاسب من وظيفة له تأثير عكسي، تأثير ذات الصلة المحتملة الوسواس القهري الذي لوحظ hyperfrontality في تصوير الأعصاب وظيفية studies.5
وقد اعتبر HTTLPR biallelic وظيفيا، على الرغم من الاختلافات الجينية الأخرى كانت معروفة. HTTLPR يتكون من أعداد من نسخ 20-23-BP تكرار تسلسل ناقص متفاوتة. بين الأفراد أبيض، وتواتر الأليل L (16 يكرر) هو ~ 0.60، وتواتر الأليل S (14 يكرر) هو ~ يحدث 0.40.6 كبير اختلاف interpopulation. الأليلات نادرة تحتوي على ما يصل إلى 20 نسخ من repeat.7 المتغيرات واحدة النوكليوتيدات تم الكشف داخل HTTLPR، بما في ذلك 8 A → G SNP التي سيتم مناقشتها على نطاق واسع أدناه. ومع ذلك، تم العثور على أي من هذه الأليلات إضافية لتكون وظيفية، على الرغم من أن عدة (بما في ذلك A → G SNP) تم اختبارها في خلايا الثدييات خلايا. ولذلك كان يعامل HTTLPR كما biallelic في دراسات الربط.
بشأن وظيفة، وأليل S يؤدي إلى التعبير أقل من مرنا HTT والتعبير أقل من نقل السيروتونين في الأغشية. 6 و 9 وعلاوة على ذلك، يظهر أليل S أن يكون لها وضع مهيمن عمل و 6 و 9 وهي الملاحظة التي تؤدي إلى تجميع SS وSL التراكيب الوراثية في العديد من الدراسات ولكن ليس كل الربط. 10 و 11 في الدراسات في الجسم الحي، ارتبط أليل L مع مستويات أعلى من HTT في الصفائح الدموية، الدماغ بعد الوفاة و 12 و الدماغ المعيشة. 12 و 13 و 14
في الآونة الأخيرة، وهو البديل من غير المألوف HTT، Val425، 15 الأمر الذي يؤدي إلى الحصول على وظيفة، تم ربط 16 إلى مشاكل سلوكية شديدة (مقاومة للعلاج الوسواس القهري، فقدان الشهية العصبي، ومتلازمة اسبرجر) في اثنين من families.15 على وجه الخصوص، ستة المرضى الذين يعانون من الوسواس القهري في هذه العائلات كل حمل Val425 allele.15 اقترحت هذه النتائج أن البحث عن اختلاف وظيفي في HTT ينبغي تمديد وربما يكون مرتبطا أن المتغيرات مكاسب من وظيفة إلى الوسواس القهري.
المواد وطرق
بالكائن البشري
تم استخراج الحمض النووي الجيني من 2،998 شخصا، من بينهم 624 الأمريكيين من أصل أفريقي (414 مع إدمان المخدرات و 210 مع عدم وجود تشخيص الأمراض النفسية)، 771 الفنلندية البيض (480 مع مختلف التشخيصات النفسية و291 مع عدم وجود الاضطرابات النفسية)، 297 البيض في الولايات المتحدة (المجموعة 1: 177 مع مختلف التشخيصات النفسية و120 مع عدم وجود الاضطرابات النفسية)، 286 البيض في الولايات المتحدة (المجموعة 2: 154 مع مختلف التشخيصات النفسية و132 مع عدم وجود الاضطرابات النفسية)، 456 الأمريكية السهول الهنود (عينة تمثيلية المجتمع بما في ذلك 335 الأفراد مع التشخيصات النفسية و121 مع عدم وجود تشخيص الأمراض النفسية)، و 564 جنوب غرب الهنود (عينة تمثيلية المجتمع بما في ذلك 359 يعانون من اضطرابات نفسية و 205 مع عدم وجود تشخيص الأمراض النفسية). لم أليل وراثى الترددات في المرضى والضوابط في هذه التجمعات السكانية لا تختلف. يفترض، وهذا هو بسبب عدم تجانس السريرية وعدم وجود أي تأثير قوي على خطر HTTLPR لفئات التشخيص المشتركة ولكن ربما العام، مثل اضطرابات إدمان الكحول والقلق. ولذلك، حسبت الترددات الشامل. تم دراستها الإنسان بموجب بروتوكولات البحوث الإنسان المعتمدة من قبل كلية الطب بجامعة روتجرز، والمعهد الوطني لتعاطي الكحول والإدمان على الكحول (NIAAA)، وجامعة هلسنكي. وقدم جميع المشاركين الموافقة المسبقة للدراسات الجينية في الأمراض النفسية. وأجريت مقابلات مع المواضيع للسمات النفسية سواء مع مقابلة منظم السريرية لDSM-IV (SCID) أو الجدول الزمني للاضطرابات العاطفية وانفصام الشخصية العمر (SADS-L)، وأدلى التشخيصات وفقا لمعايير DSM-IIIR.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929707638166